Взаимоотношения материнского организма и плода. Иммунобиологические взаимоотношения плода и организма Взаимоотношения материнского организма и плода биология

Иммунология беременности – сложнейшая вещь. Около 60 лет назад Питер Медавар открыл парадокс уклонения полуаллогенного плода от материнской иммунологической реакции.

Для его объяснения он предложил три гипотезы:

1. — анатомическое разделение матери и плода;
2. — антигенную незрелость плода;
3. — иммунологическую инертность (толерантность) матери.

В последние годы стало очевидным, что мать и ее плод иммунологически распознают друг друга, и в большинстве случаев возникает толерантность. Более того, а материнский иммунный ответ во время беременности отличается по качеству, беременность не приводит к полному подавлению иммунитета матери.

Ясно, что рост и развитие полуаллогенного зародыша у иммунологически компетентной матери зависят от того, как беременность изменяет механизмы иммунорегуляции. Исторически внимание было направлено только к матери, но в настоящее время известно, что плоды млекопитающих способны внутриутробно формировать иммунный ответ. Взаимосвязь между иммунными системами плода и матери сложна и является областью исследований.

Врожденный и приобретенный иммунитет

Иммунные системы млекопитающих (включая человека) формируют два фундаментальных ответа: ранний (врожденный) и более поздний, специфичный и выраженный приобретенный ответ.

Врожденный ответ иммунной системы — первая линия обороны. Его обеспечивают поверхностные барьеры (иммунитет слизистых оболочек), слюна, слезы, секрет полости носа, пот, макрофаги крови и тканей, натуральные киллеры (НК), эндотелиальные клетки, полиморфноядерные нейтрофилы, система комплемента, дендритные клетки и нормальная микрофлора. Приобретенный иммунитет включает клеточно-опосредованный (Т-лимфоциты) и гуморальный (антитела) ответ. Активация Т- и в дальнейшем В-лимфоцитов важна для развития долговременной иммунологической памяти.

Врожденные иммунные клетки обладают эволюционно сформированными механизмами, которые признают чужеродное происхождение антигена и в течение нескольких часов вырабатывают преходящую защиту, при этом необходимости в молекулах главного комплекса гистосовместимости нет. Взаимодействие эпителиальных клеток с антигенами вызывает выработку цито- и хемокинов, притяжение макрофагов, дендритных клеток и НК. Макрофаги и нейтрофилы захватывают микроорганизм, подвергают его лизису и синтезируют цитокины. НК играют ключевую роль в разрушении клеток, пораженных вирусом. Пораженные эпителиальные клетки приводят к активации комплемента. Компоненты комплемента способны нейтрализовать микроорганизмы посредством «пробивания» отверстий в их мембранах и опсонизации, ускоряющей их фагоцитоз. Компоненты комплемента также способствуют выработке клеток воспаления. Цитокины, выделяемые иммунными клетками, активируют сосудистые эндотелиальные клетки, повышая проницаемость сосудов, и способствуют пенетрации иммунных эффекторных клеток в ткани.

Формирование связи между врожденным и приобретенным иммунным ответом происходит во время представления антигена. Чужеродные белки подвергаются фагоцитозу, внутриклеточной обработке и затем экспрессируются на клеточной поверхности, связанной с главным комплексом гистосовместимости II. Презентирующие клетки обеспечивают формирование решающих вторичных сигналов (через молекулы на поверхности клеток) для соответствующей активации Т-клеток. Наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками считаются дендритные клетки.

Дендритные клетки играют ключевую роль в изменении приобретенного иммунного ответа. Незрелые клетки захватывают антигены, переносят к лимфоузлам и представляют CD4+ Т-лимфоцитам. В активированных Т-лимфоцитах развиваются поверхностные рецепторы для специфичных чужеродных антигенов, и Т-клетки претерпевают клонированную пролиферацию. Цитотоксические (активированные) Т-лимфоциты могут прямо убивать клетки-мишени, экспрессируя вирусные антигены вместе с главным комплексом гистосовместимости I. В отличие от антигенов, представленных в контексте с главным комплексом гистосовместимости II, часть всех клеточных белков экспрессируется на клеточной поверхности всех нормальных клеток в контексте с главным комплексом гистосовместимости I. С помощью этого механизма иммунная система может определять, синтезирует ли клетка самостоятельные белки или изменяется (например, вирусом) для синтеза чужеродных белков.

После активации CD4+ Т-лимфоциты могут формировать иммунный ответ посредством секреции белков (цитокинов), активирующих окружающие клетки. С помощью секреции g-интерферона и ИЛ-2 CD4+ Т-лимфоциты вызывают развитие клеточного иммунного ответа через CD8+ киллерные Т-клетки. Посредством секреции ИЛ-4 и ИЛ-5 CD4+ Т-лимфоциты помогают В-лимфоцитам пролиферировать и дифференцироваться для синтеза иммуноглобулинов (антител). В-лимфоциты, подвергшиеся действию антигена, в первый раз синтезируют IgM. Поскольку аффинность (антитела) повышается, В-лимфоциты претерпевают генетическое перераспределение и могут синтезировать различные антитела. Наиболее специфичной считают подгруппу IgG: они проникают через плаценту и накапливаются у плода.

Развитие иммунитета плода

Врожденные иммунные эффекторные клетки образуются из гемопоэтических клеток-предшественниц, присутствующих в кровяных островках желточного мешка. К 8-й неделе развития эмбриона их источником становится печень плода, а к 20-й неделе эту функцию выполняет его костный мозг.

Макрофагоподобные клетки происходят из желточного мешка на сроке гестации около 4 нед. К 16-й неделе плод имеет то же количество циркулирующих макрофагов, что и взрослый человек, но они менее функциональны. Количество тканевых макрофагов у плода меньше. Незрелые гранулоциты можно обнаружить в селезенке и печени плода к 8-й. НК появляются в печени с 8-й по 13-ю неделю, а комплемент — к 8-й неделе. ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-7 и ИЛ-9 обнаруживают в крови плода на 18-й неделе гестации. Комплемент матери не проникает через плаценту. Система комплемента продолжает созревать после родов, и титр комплемента, обнаруживаемый у взрослых, у ребенка формируется к окончанию первого года жизни. Кожа — один из основных врожденных барьеров — завершает свое развитие на 2-й неделе после рождения.

Клеточный компонент приобретенного иммунитета — Т-лимфоциты образуются из гемопоэтических клеток-предшественниц, которые можно обнаружить в кровяных островках желточного мешка на 8-й неделе гестации. Для дифференцировки в активированные Т-лимфоциты они должны попасть в щитовидную железу- относительно крупный орган плода, единственной функцией которого считают «обучение» и развитие Т-лимфоцитов. После созревания Т-клетки превращаются в CD4- или CD8-лимфоциты (согласно экспрессируемым поверхностным рецепторам). К 16-й неделе тимус содержит Т-лимфоциты в таком же соотношении, как и у взрослых. У новорожденного соотношение CD4 и CD8 Т-лимфоцитов соответствует таковому у взрослых, но у CD4 Т-клетки плода менее эффективно продуцируют g-интерферон.

В-лимфоциты плода впервые обнаруживают в печени на 8-й неделе гестации, и в течение II триместра их продукция происходит главным образом в костном мозге. В-лимфоциты плода в течение II триместра секретируют IgG или IgA, а IgM не секретируются до III триместра. Концентрация IgM в пуповинной крови, превышающая 20 мг/дл, указывает на внутриутробную инфекцию. IgG матери проходят через плаценту уже в конце I триместра, но эффективность транспорта до 30-й недели низкая. Статистически значимый пассивный иммунитет передается плоду таким же образом, и поэтому недоношенные новорожденные не так хорошо защищены материнскими антителами.IgM вследствие их большего размера неспособны проникать через плаценту. Иммуноглобулины IgA, IgD и IgE — материнские, но плод может синтезировать собственные IgA и IgM.

Физиологически новорожденные имеют большее количество нейтрофилов и лимфоцитов. Содержание нейтрофилов снижается к первой неделе жизни, а количество лимфоцитов продолжает расти.Абсолютное количество лимфоцитов у новорожденных выше, чем у взрослых.

Иммунология взаимодействия в системе «мать-плод»

Беременность представляет особую иммунологическую проблему. Эмбрион должен имплантироваться в мииометрии, что позволяит ему получить доступ к материнскому кровообращению для питания и обмена газов. Удержание в материнской матке плода, отличающегося по антигенному составу, в акушерстве имеет первичное значение. Общую картину иммунорегуляции системы «мать-плод» изучают до настоящего времени, но ниже приведено краткое изложение современных знаний.

Первичным местом модуляции материнского ответа в иммунологии беременности служат матка, регионарные лимфоузлы и плацента.НК-опосредованное воспаление требуется для связывания и проникновения оплодотворенной яйцеклетки в стенку матки и раннего развития плаценты. Большое количество супрессорных Т-лимфоцитов, молекул, инактивирующих ранее активированные материнские лимфоциты (CTLA4), и отсутствие В-лимфоцитов обеспечивают необходимое состояние иммунологического покоя и способствуют успешному развитию беременности. Плацента и плодовые оболочки — ключевой барьер в защите растущего плода от микроогранизмов и токсинов, циркулирующих в крови матери. Синцитиотрофобласт, составляющий в плаценте клеточный барьер между кровью плода и матери, не экспрессирует молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II. Более глубокие клетки трофобласта не экспрессируют главного комплекса гистосовместимости II. Это позволяет защитить плод от внедрения микроогранизмов и в то же время предотвращает его разрушение.

HLA-G подавляет приобретенные и врожденные иммунные реакции в плаценте и способствует выделению противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10. В крови беременных обнаружены растворимые формы HLA-G. Считают, что HLA-G действуеют через подавление активности НК матки, разрушающих клетки, испытывающие недостаток экспрессии главного комплекса гистосовместимости I.

Иммунологическая система матери во время беременности остается интактной. Во время роста плода мать должна быть способна защитить его и себя от инфекции и чужеродных антигенов. Неспецифические (врожденные)механизмы иммунологической системы (включая фагоцитоз и воспалительный ответ) во время беременности не нарушаются. Специфические (приобретенные) механизмы иммунного ответа (гуморальные и клеточные) также существенно не изменяются. У женщин с пересаженными почками частота отторжения органа во время беременности не изменяется. Количество лейкоцитов также не подвержено статистически значимым изменениям. Относительное количество В- и Т-лимфоцитов остается прежним. То же касается концентрации иммуноглобулинов и реакции на введение вакцин во время беременности.

Основное иммунологическое заболевание, связанное с беременностью, — гемолитическая болезнь новорожденного. Несовместимость по резус-фактору — самое важное из заболевани, связанных с иммунологией беременности.

Гемолитическая болезнь, вторичная по отношению к сенсибилизации, не связанной с резус-фактором, и разрушение лимфоцитов или тромбоцитов, вторичное по отношению к сенсибилизации к специфичным поверхностным антигенам, имеют одинаковый патогенез. Плодовые клеточные антигены поступают в материнский кровоток при рождении и инициируют развитие иммунного ответа. Реакция на эти чужеродные антигены (в первую очередь, на резус-фактор) приводит к возникновению гуморального ответа. Сначала можно определить лишь слабый IgM-ответ. При следующей беременности иммунная система матери развивает ответ, и плазменные клетки памяти секретируют высокоспецифичные IgG. Эти антитела проходят через плаценту и присоединяются к эритроцитам плода, несущим резус-фактор, в результате чего развивается гемолиз и происходит разрушение эритроцитов в селезенке плода, что приводит к выраженной и водянке плода.

Хотя резус-антиген (Rh) — самая важная причина развития анемии у плода, связанная с аллоиммунизацией, другие антигены также участвуют в ее возникновении. Материнский IgG против антигена Келла подавляет эритропоэз в костном мозге плода. АВ0-несовместимость не приводит к развитию статистически значимого иммунного ответа матери на антигены плода. Таким образом, важно учитывать происхождение антигенов, но причина, по которой некоторые из них становятся потенциально патогенными, изучена недостаточно.

Несовместимость матери и плода по многим антигенам - неизменный атрибут беременности, так как плод для материнского организма является "аллотрансплантатом", наследовавшим 50 % своих генов от отца.

Изосерологическая несовместимость крови матери и плода имеет несколько форм.

• · Изосерологическая несовместимость крови матери и плода по системе резус (резус-конфликт) - развивается при беременности резус-отрицательной женщины резус-положительным плодом. Обусловливает 95% всех случаев несовместимости крови матери и плода, имеющих клинические проявления. Чаще всего первая беременность в таком случае протекает без осложнений, а резус-конфликт возникает при беременности данной женщины втором резус-положительным плодом.
• · Изосерологическая несовместимость крови матери и плода по системе АВ0. Чаще всего наблюдается в случае, если мать имеет 0(I) группу крови, а плод - A(II) (до 40% всех случаев несовместимости крови матери и плода по АВ0). Гемолитическая болезнь плода (разрушение эритроцитов (красных клеток крови плода иммунной системой матери)) развивается только в 2,5% случаев несовместимости крови матери и плода по АВ0 и протекает в значительно более легкой форме, чем при резус-конфликте.
• · Изосерологическая несовместимость крови матери и плода по другим системам крови. Система Kell-cellano: конфликт возникает, если беременная женщина не имеет на поверхности своих эритроцитов (красные клетки крови) белка Kell-1, а плод имеет. Более половины таких беременностей осложняется особенной гемолитической болезнью плода, тяжесть течения которой не связана с уровнем антител (защитных белков) против эритроцитов плода в крови матери. При несоответствии крови матери и плода по системе Kell не происходит гемолиза (разрушение эритроцитов плода). Плод страдает от анемии (малокровие), потому что иммунная система матери в случае Kell-конфликта подавляет производство эритроцитов плода.

Возможные причины изоиммунизации:

• · инфекционные заболевания во время беременности (ОРЗ, грипп)
• · гестозы, при которых происходит нарушение целостности ворсин хориона
• · внематочная беременность
• · самопроизвольный аборт на сроке беременности более 32 дней (46 дней после предшествующей менструации)
• · медицинский аборт
• · нормальные роды (рождение резус-положительного ребенка резус-отрицательной матерью при групповой совместимости) - поступление в кровоток матери пуповинной крови
• · оперативное вмешательство в родах (ручное отделение плаценты)
• · кесарево сечение
• · переливание резус-положительной крови в прошлом
• · внутриутробная сенсибилизации (известная под названием «бабушкина теория»), когда резус - отрицательная беременная сенсибилизировалась при рождении резус-положительными клетками матери (составляет 2% всех случаев резус-сенсибилизации)
• · амниоцентез

При первой беременности и, соответственно первом проникновении чужеродного антигена, организм беременной начинает синтезировать антитела класса Ig M. Эти иммуноглобулины по своим серологическим свойствам относят к полным антителам. Полные антитела имеют большую молекулярную массу и плохо проникают через плаценту, поэтому играют второстепенную роль при развитии патологии у плода. Как правило, во время первой беременности резус-конфликт развивается редко, т.к. в подавляющем большинстве случаев количество попадающих в кровь матери эритроцитов плода невелико и недостаточно для возникновения вторичного иммунного ответа. Частота дородовой первичной изоиммунизации в течение первой резус-несовместимой беременности составляет менее 1%.

Наиболее вероятное время получения первичного стимула - послеродовой период. Различные оперативные вмешательства (ручное отделение плаценты, кесарево сечение) значительно увеличивают возможность трансплацентарного перехода эритроцитов плода в кровоток матери и вызывают сенсибилизацию организма. Иммунизация к резус-фактору может наступить также после искусственных абортов, особенно в поздние сроки, или самопроизвольных выкидышей.

При повторных беременностях вероятность резус-конфликта повышается, т.к. в крови женщины находятся защитные антирезусные-антитела (клетки памяти), оставшиеся от прежней беременности, которые при последующем воздействии антигенов, быстро запускают вторичный иммунный ответ с выработкой в организме беременной антител класса Ig G и Ig A. Это неполные (блокирующие и агглютинирующие) антитела, способные проникать через плаценту благодаря своему малому размеру и вызывать гемолиз эритроцитов плода.

Для первичного иммунного ответа достаточно попадания 50-75 мл эритроцитов плода в кровь матери, для вторичного - 0,1 мл

Несовместимость матери и плода по системе АВ0 (Если мать имеет О(I) группу, а отец - А(II), В(III) или АВ(IV) смягчает течение беременности при резус-конфликте. Это связано с тем, что при попадании эритроцитов плода в кровь матери они быстро разрушаются материнскими анти-А и анти-В - антителами, поэтому антирезусные-антитела не успевают синтезироваться. Риск развития резус-сенсибилизации при резус положительном плоде и АВ0-несовместимости составляет 10-20% от риска при условии АВ0-совместимости.

Вследствие несовместимости организмов матери и плода по эритроцитарным антигенам развивается гемолитическая болезнь плода и новорожденного (эритробластоз). Болезнь может быть обусловлена несовместимостью плода и матери по резус-фактору или АВ0-антигенам.

резус конфликт кровь плод

Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден организму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут. Однако сам факт существования плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.
Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плаценты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосовместимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.
Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гистосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены MHC экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном иммунологически привилегированном органе. Природа этой привилегированности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).
Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте
Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы MHC. Отсутствие в нем молекул MHC-II не вызывает удивления, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы MHC-I экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.

Рис. 4.19. Факторы, противостоящие отторжению плода, в оболочках плаценты. Схематично представлена локализация в различных слоях плаценты факторов, предотвращающих развитие реакции отторжения плода как аллотрансплантата

Молекулы MHC-I - HLA-A и HLA-B отсутствуют на клетках внешней оболочки - синцитиотрофобласта, а также на клетках ворсинчатого цито- тотрофобласта. Молекулы HLA-C на клетках трофобласта экспрессируются. Биологический смысл этого «исключения из правила» пока неясен. В трофобласте выявлены особенности транспорта цитозольных пептидов, препятствующие их встраиванию в молекулы MHC, без чего невозможно формирование стабильной молекулы MHC-I. Таким образом, механизмы, препятствующие экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта, связаны с посттранскрипционным уровнем формирования макромолекул. Показано, что экспрессия молекул MHC-I на клетках трофобласта блокирована настолько надежно, что не индуцируется даже при действии интер- феронов.
В то же время на клетках цитотрофобласта, особенно ворсинчатого, выявлены «неклассические» молекулы MHC-I, относимые к подклассу Ib - HLA-E и HLA-G, в меньшей степени - HLA-F. Для этих молекул характерен ограниченный полиморфизм и, по-видимому, они не участвуют в презентации антигенов. Зато их распознают ингибиторные молекулы NK-клеток, а также у5Т-клеток и некоторых других лимфоцитов: молекулу HLA-G распознают рецепторы LILRB1, а HLA-E - рецетпоры CD94/NKG. Распознавание обусловливает генерацию сигналов, блокирующих цитолитическую активность лимфоцитов и другие проявления их активности. В результате альтернативного сплайсинга формируется несколько изоформ молекул HLA-G; изоформы 1-4 связаны с мембранами, изоформы 5-7 сек- ретируются в среду и также выявляются в плаценте. Спектр клеток трофобласта, вырабатывающих растворимую форму HLA-G, шире спектра клеток,

экспрессирующих мембранную форму этой молекулы. Как мембранные, так и растворимые (особенно G5) изоформы молекулы HLA-G способны блокировать активность лимфоцитов, несущих соответствующие рецепторы, прежде всего естественных киллеров. Зарегистрировано подавление под влиянием HLA-G способности цитотоксических лимфоцитов секретиро- вать IFNy и усиливать секрецию TGFp.
Таким образом, важный механизм, предотвращающий отторжение плода как аллогенного трансплантата - особый характер экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта (отсутствие экспрессии классических молекул MHC, представляющих антигенный пептид, и экспрессия или секреция молекул, блокирующих активность естественных киллеров), что предотвращает сенсибилизацию организма матери антигенами плода и обеспечивает блокаду естественных киллеров.
Тем не менее, есть многочисленные свидетельства того, что до иммунной системы матери доходят иммуногенные сигналы от плода, о чем свидетельствует накопление в сыворотке рожавших женщин антител против HLA и других антигенов плодов, причем уровень и разнообразие этих антител возрастает с увеличением числа беременностей. Признаки сенсибилизации к антигенам плода проявляются и на Т-клеточном уровне. Однако эта сенсибилизация в норме не приводит к развитию реакции отторжения. Это обусловливает необходимость рассмотрения состояния различных звеньев иммунной системы матери, а также околоплодных оболочек - как материнских, так и плодных. Нет сомнений, что некоторые особенности иммунологической реактивности матери обусловлены эндокринными перестройками. Прогестерон, хорионический гонадоторопин и другие гормоны, уровень которых повышается при беременности, способствуют сдерживанию реакций, направленных на отторжение плода, однако эффект гормонов явно недостаточен для сохранения беременности MHC-несовместимым плодом, и большинство факторов сдерживания формируется в процессе морфогенеза плаценты в соответствии с законами функционирования и регуляции иммунной системы.
Клетки врожденного иммунитета в плаценте
Макрофаги присутствуют в плодных и материнских компонентах плаценты. На долю этих клеток приходится 10-20% лейкоцитов, содержащихся в децидуальной оболочке, где выявляют активированные формы макрофагов, однако синтез ими провоспалительных цитокинов IL-1, TNFa, IL-6, IL-8 ограничен. Эти цитокины имеют несомненные потенции к повреждению и отторжению плода. Они играют ключевую роль в нарушении беременности, вызванной инфекциями.
Дендритные клетки присутствуют в материнской части плаценты. Они представлены незрелыми и зрелыми миелоидными дендритными клетками. Преобладающий функциональный вариант - клетки DC2-rarn, ответственные за индукцию анергии Т-лимфоцитов. На дендритных клетках, как и на макрофагах, обнаружены молекулы ILT2 и ILT4, выступающие в качестве рецепторов молекул HLA-G. Дендритные клетки и макрофаги плаценты активно поглощают клетки неворсинчатого трофобласта, подвергающиеся апоптозу, что рассматривают как этап индукции иммунологической толерантности матери к антигенам плода, унаследованным от отца. Наконец, для АПК плаценты, прежде всего дендритных, характерен высокий уровень активности индолил-2,3-дезоксигеназы. Как известно, этот фермент катализирует превращение триптофана в N-формилкинуренин, который затем превращается в кинуренин. При этом формируется микроокружение, дефицитное по триптофану, - аминокислоте, лимитирующей биосинтез белка. Такое микроокружение характерно для участков локальной иммуносупрессии.
Содержание NK-клеток в децидуальной оболочке достигает 20-30% от числа клеток костномозгового происхождения. Практически всю популяцию образуют NK-клетки фенотипа CD56bright CD16-. Иногда их выделяют в особую субпопуляцию маточных NK-клеток (uNK). Выше уже было отмечено (см. раздел 2.4.1), что клетки с таким фенотипом активно секретируют цитокины, прежде всего IFNy, но обладают ограниченной цитолитической активностью. Проявлению активности естественных киллеров способствует экспрессия на клетках плода и трофобласта стрессорных молекул MICA и MICB, служащих индукторами активации NK-клеток, при отсутствии на них классических молекул MHC-I. Однако активность NK-клеток в трофобласте блокируется неклассическими молекулами HLA-G и HLA-E, экспрессируемыми клетками трофобласта, а также растворимыми формами этих молекул. Аналогичной, хотя и менее выраженной функцией обладают у5Т-клетки, содержание которых в трофобласте существенно повышено (до 25% против 2-3% в кровотоке). Однако роль у8Т-, как и NKT-клеток, в плаценте связана, скорее всего, со сдерживанием реакции отторжения, поскольку этим клеткам свойственна регуляторная функция, активно проявляемая ими в слизистых оболочках.
Особенности дифференцировки Т-клеток в организме беременных и в плаценте
Содержание Т-лимфоцитов в децидуальной оболочке достаточно высоко в начальный период после ее формирования, но к концу беременности их содержание снижается до 5-8% от числа клеток костномозгового происхождения. Значительная часть этих клеток (до 30%, против 5-8% в нормальной крови) экспрессирует мембранные молекулы HLA-DR, т.е. находится в активированном состоянии. Т-клетки представлены как CD8+, так и CD4+ лимфоцитами. Несмотря на отсутствие экспрессии молекул MHC-I на клетках трофобласта, среди CD8+ Т-лимфоцитов есть клетки, специфичные к антигенам плода, т.е. потенциальные киллеры, способные повредить ткани плода. Их проникновение в плод предотвращается с помощью механизма, проявляющегося при защите иммунологически привилегированных зон (см. выше): клетки трофобласта экспрессируют молекулы семейства TNF, способные индуцировать апоптоз клеток, несущих соответствующие рецепторы. Так, на клетках трофобласта обнаружены молекулы FasL, TRAIL, способные через взаимодействие соответственно с рецепторами Fas- (CD95) и DR-5 вызывать апоптоз эффекторных Т-клеток. Кроме того, активность Т-клеток подавляется в связи с дефицитом триптофана в микроокружении, о формировании которого говорилось выше.
Как известно, субпопуляции хелперных Т-лимфоцитов определяют направление развития иммунного ответа, которое обычно соответствует потребностям организма. При реакции на аллогенный трансплантат (в качестве аналога которого можно рассматривать плод) преобладает их дифференцировка в TM-клетки - продуценты IFNy. При беременности на системном уровне соотношение субпопуляций Т-хелперов изменяется незначительно и при этом выявляют лишь некоторое предпочтение диф- ференцировки в ^2-клетки в ущерб Th1- и ThH-хелперам. В децидуальной оболочке плаценты TW-клеток практически нет (вероятно, вследствие блокады их дифференцировки в региональных лимфатических узлах), тогда как ^2-клетки присутствуют, и их дифференцировка в региональных лимфатических узлах полностью сохранена. О реальной опасности TW-клеток и их продуктов для вынашивания плода свидетельствуют данные экспериментов с введением в плаценту мышей предварительно индуцированных TW-клеток: это приводит к выкидышу. Аналогичное введение ^2-клеток такого эффекта не вызывает. Решающую роль в реализации такого действия TW-клеток играет секретируемый ими IFNy, введение которого само по себе вызывает прерывание беременности.
Уже давно постулировали защитную роль супрессорных клеток, которые должны развиваться или аккумулироваться в плаценте. Данные, напрямую подтверждающие эти представления, получены после открытия естественных регуляторных Т-клеток. Содержание CD4+ CD25 + Foxp3+ клеток (регуляторные Т-лимфоциты) в циркулирующей крови беременных достигает максимума во II триместре беременности. После родов содержание этих клеток уже не отличается от нормы. Содержание функционально активных регуляторных CD4+ CD25+ Foxp3+ Т-клеток возрастает также в децидуальной оболочке, т.е. в зоне непосредственного контакта с тканями плода: на их долю приходится 14% от числа децидуальных CD4+ Т-лимфоцитов (в норме в периферической крови - около 5%). Развитию регуляторных Т-клеток в плаценте способствуют толеро- генные дендритные клетки. При самопроизвольном выкидыше содержание регуляторных T-клеток в плаценте существенно ниже. Накопление в плаценте регуляторных T-лимфоцитов не происходит у мышей, генетически предрасположенных к развитию спонтанных абортов, причем перенос им CD4+ CD25+ Т-клеток от нормальных сингенных животных предотвращает аборты.
Помимо естественных регуляторных клеток иммунопротективную роль в плаценте играют индуцированные (адаптивные) регуляторные Т-лим- фоциты типов Th3 и Tr1. Эти клетки секретируют супрессорные цитокины IL-10 и TGFp, подавляющие активность TM-клеток и их цитокинов. Дополнительную регуляторную роль играют естественные регуляторные Т-клетки типов NKT и у5Т, о которых уже говорилось.
Таким образом, динамика численности субпопуляций Т-лимфоцитов свидетельствует о предотвращении проникновения в плаценту или развития в ней TW-клеток, агрессивных в отношении плода, и накоплении естественных регуляторных клеток, предупреждающих развитие реакции отторжения.

В-клетки, гуморальный иммунитет и система комплемента
Исходное содержание В-клеток в децидуальной оболочке невелико (как и в кровотоке матери). Оно существенно возрастает в процессе беременности, достигая 13% в поздние сроки. Уже упоминалось о разнообразном спектре антител, в том числе направленных против молекул HLA (особенно I класса), - «следа» предшествующих беременностей. Развитию гуморального иммунного ответа, в том числе в зоне контакта матери и плода, способствует наличие ^2-клеток. Полагают, что подобно тому, как это происходит при иммунологических реакциях на аллотрансплантат или опухоль, антитела не только не играют существенной деструктивной роли, но даже предохраняют клетки плода от повреждения факторами клеточного иммунитета.
Широко известный и, возможно, единственный пример повреждающей роли антител, синтезируемых в организме матери и направленных против антигенов плода, - анти^^антитела, вызывающие гемолитическую болезнь новорожденных (см. раздел 4.5.2.1). Пока трудно сказать, почему среди огромного множества антигенов, различных у плода и матери, именно резус-антигены (особенно D) не только оказываются иммуногенными, но и определяют деструктивный эффект гуморального иммунитета. Вероятно, одна из причин - высокая чувствительность эритроцитов, на которых локализуется этот антиген к комплементзависимому лизису. Особое место этого антигена среди эритроцитарных аллоантигенов, по-видимому, обусловлено его наибольшей иммуногенностью.
Систему комплемента, безусловно, нужно рассматривать в ряду потенциальных эффекторных факторов повреждения плода, особенно если учесть синтез антител, способствующих проявлению его активации по классическому пути на клетках плода. Серьезный барьер для транспорта антител и активации комплемента - трофобласт. В клетках трофобласта активно функционирует система контроля и инактивации комплемента: на них повышен уровень экспрессии молекул CD46, CD59, фактора DAF, относящихся к этой системе.
Материал, приведенный выше, свидетельствует о том, что, несмотря на наличие трофобластного барьера, изолирующего MHC-несовместимый плод от иммунной системы матери, существует реальная возможность сенсибилизации матери антигенами плода. Для предотвращения этого в плаценте реализуются разнообразные защитные механизмы, пресекающие развитие иммунных атак. Среди таких механизмов особенно нужно выделить механизмы, направленные против синтеза провоспалительных и TW-цитокинов, способствующих отторжению чужеродных тканей. Напротив, выработка их антагонистов - супрессорных и ^2-цитокинов - поддерживается. Наконец, первостепенную роль в защите плода играет целая система регуляторных Т-клеток, мобилизуемых в зону контакта плода и матки или формирующихся местно. Эти клетки активно блокируют проявления иммунной агрессии против плода.
В результате, хотя при беременности происходят разнообразные иммунные процессы, свидетельствующие о распознавании иммунной системой матери антигенов плода, эти процессы не являются деструктивными. Более того, определенная степень иммунной активации даже благоприятна для поддержания беременности. Среди иммунологических причин выкидышей наряду с факторами, обусловленными тканевой несовместимостью, фигурирует отсутствие или недостаточная выраженность антигенных различий, в первую очередь различий по системе MHC. Акт родов имеет в своей основе (наряду с гормональными) факторы иммунологической природы, в первую очередь, снятие запретов на иммунную реакцию отторжения вследствие быстрого снижения содержания регуляторных Т-клеток. Поэтому в механизме родов определенная роль принадлежит иммунологическим механизмам отторжении несовместимых тканей.

Связь матери и плода, устанавливаемая во время внутриутробного развития, настолько крепка, что имеет определяющее значение на протяжении всей жизни будущего человека. Причем связь эта носит не только физический, но и психологический характер. Теория перинатальных матриц, разработанная американским доктором философии Станиславом Грофом, тщательно изучается будущими акушерами и неонатологами, потому как дает четкое представление о том, каким образом происходит это теснейшее взаимодействие.

Базовые перинатальные матрицы Станислава Грофа

Современные данные о перинатальном развитии говорят об уникальных способностях эмбриона к восприятию и различным ответным реакциям. Андрэ Бертин, одна из основательниц Французской национальной ассоциации перинатального воспитания, утверждает, что основа всей дальнейшей жизни малыша закладывается в материнской утробе.

Взаимодействие материнского организма и плода, начиная от слияния двух половых клеток до полностью сформировавшегося маленького человека, активно и энергично или спокойно плавающего в жидкой перинатальной среде, чувствующего себя комфортно и в полной безопасности, – одна из самых великих тайн жизни.

Перинатальная психология базируется на двух китах - на наличии психической жизни у плода и наличии долговременной памяти у плода и новорожденного.

Существует две обратных связи. Первая - связь матери и ребенка в утробе, вторая - влияние психической жизни матери на малыша. Высказываются предположения, что долговременная память плода распространяется на события, происходящие во время беременности, родов и в послеродовом периоде. Известный американский психолог и психиатр Станислав Гроф выдвинул теорию перинатальных матриц, согласно которой еще не рожденный ребенок воспринимает все проблемы матери, возникающие у нее во время беременности, связанные с тревожностью, эмоциональным стрессом, который, в свою очередь, также переходит на его подсознание. На основании этого он разработал учение о базовых перинатальных матрицах, соответствующих процессу беременности, родов и послеродового периода. О базовых перинатальных матрицах Грофа и пойдет речь в этом материале.

Матрицы наивности, жертвы, борьбы и свободы

Матрица наивности. Эта матрица функционирует в течение всей беременности до начала родов. Предполагается, что для данной матрицы беременности необходимо наличие у плода сформированной коры головного мозга, т. е. она действует с 22-24-й недели беременности. По мнению других специалистов, матрица наивности начинает формироваться еще до зачатия или вскоре после него.

Цель матрицы - сформировать жизненный потенциал человека, его особенности к адаптации. Базовый психологический потенциал выше у желанных детей, при здоровой беременности.

Матрица жертвы. Эту матрицу также можно назвать матрицей родов, так как её формирование совпадает с началом родовой деятельности до момента полного раскрытия шейки матки. Это соответствует первому периоду родов. В данный момент плод испытывает давление схваток, легкий недостаток кислорода, но выйти из матки он пока не в состоянии.

Он начинает, как бы регулировать процесс рождения выбросом ряда гормонов в кровоток матери через плаценту. Если при развитии кислородной недостаточности ребенок чувствует для себя определенную опасность, то он может несколько затормозить свое рождение, чтобы успеть приспособиться. В такой ситуации взаимодействие матери и плода нарушается, формируется патологическая матрица жертвы. Формированию этой перинатальной матрицы по теории Станислава Грофа способствует сам организм матери, который провоцирует выброс в кровь стресс-гормонов, вызывающий спазм сосудов плаценты, что приводит к развитию кислородной недостаточности (гипоксии) у плода.

Матрица борьбы. Матрица борьбы формируется во втором периоде родов (с момента полного раскрытия шейки матки до момента рождения плода). Она отвечает за реакцию человека в тех ситуациях, когда от его активной или выжидательной позиции многое зависит. Если женщина во втором периоде родов вела себя правильно, т. е. помогала своему ребенку родиться, то и в дальнейшем он будет вести себя адекватно в различных ситуациях.

Считается, что компенсировать негативные перинатальные матрицы Грофа помогают грудное вскармливание до года, хороший уход и любовь.

Матрица свободы. Матрица свободы начинает формироваться с рождения ребенка, и этот процесс заканчивается или (мнения ученых здесь расходятся) в первые семь дней после рождения, или к концу первого месяца жизни, или продолжается всю его жизнь. Если ребенок по каким-то причинам был разлучен с матерью, то свободу и независимость он может рассматривать как неприятную обузу, и будет мечтать о возвращении к матрице наивности.

Связь матери и ребенка в утробе: передача информации

Как же осуществляется передача информации от матери к плоду и наоборот? Современная наука представляет три пути передачи информации: традиционный, волновой и водный.

Традиционный путь. При традиционном пути процесс передачи информации между плодом и матерью осуществляется через маточноплацентарный кровоток. Связь матери и ребенка в утробе осуществляется через плаценту, когда к плоду проникают гормоны (эндорфины, гормоны стресса и др.), уровень которых частично регулируется эмоциями.

Волновой путь. По существующей гипотезе о волновом пути передачи информации, яйцеклетка допускает до себя только тот сперматозоид, который совпадает с ней по характеристикам электромагнитного излучения. На волновом уровне она сообщает материнскому организму о своем появлении. Больной орган матери посылает плоду искаженные волны, что в дальнейшем будет способствовать возникновению у него тех же заболеваний.

Водный путь. Вода - это энергоинформативный проводник. Через жидкие среды мать может передавать плоду любую информацию. Поле может меняться в соответствии с изменениями окружающей среды и играть роль одного из механизмов адаптации.

Эмоции ребёнка. Уже древние целители знали, что у еще не родившегося ребенка имеется сознание. На ранних стадиях внутриутробного развития он может чувствовать и переводить свои ощущения в эмоции, выражая свое удовольствие и неудовольствие кивками и гримасами. К 4-му месяцу внутриутробного развития у него уже развивается мимика - он может улыбаться и хмуриться. Еще не родившийся ребенок уже реагирует на любое прикосновение, поэтому крайне необходимо как матери, так и отцу гладить живот, чтобы он воспринимал ласку. носят часто рефлекторный характер, но по мере развития толчки могут быть сигналами неудовольствия. Самым любимым для него звуком является сердцебиение матери.

Новорожденный предпочитает и стихотворения, которые его мама читала ему во время беременности. Разговаривая со своим будущим ребенком, читая ему стихи, слушая вместе с ним и музыку, вы постоянно настроены с ним на одну эмоциональную волну. Именно эта взаимосвязь обеспечит малышу благоприятный старт в жизни.

Статья прочитана 2 900 раз(a).

Осознание противоречий трансплантационного иммунитета в системе мать - плод важно в научном и практическом отношении- Оно выводит иммунологию и иммуногенетику на понимание механизмов формирования естественной толерантности, которое, по- видимому, представит собой столь же значительное фундаментальное положение, как и понимание механизмов создания искусственной толерантности.

Нарушение противоречивой взаимосвязи мать - плод при патологически протекающей беременности имеет клинические последствия и потому подводит к практическим аппликациям, вытекающим из проблемы. Знакомя читателя с данным направлением как: с одной из перспектив развития клинической иммуногенетики, мы имели в виду, что в отечественной литературе недавно опубликованы обзорные материалы [Шевелев А. С., 1978; Головистиков И. Н., 1979] по разбираемому вопросу, поэтому даем сжатое изложение только его узловых моментов.

8.2.1. Фактология и гипотезы о причинах неотторгаемости плода

Значительное количество работ посвящено исследованию иммунокомпетентности лимфоцитов материнского типа, так как логично было предположить, что они теряют свою функциональную активность по отношению к антигенным детерминантам, кодируемым отцовским гаплотипом,

В-лимфоциТы матери способны к иммунизации против антигенных детерминант плода, что доказывается наличием HLA-анител разного спектра в крови беременных женщин (см. 3.1. и 4.1).

Большинство авторов утверждают, что функциональные возможности лимфоцитов матери к иммунной реакции in vitro не изменены или даже повышены. Однако A. Goldhofer и сотр. (1977) и P. Poskitt с соавт. (1977) не установили различий в реакции на митогены между лимфоцитами беременных и небеременных женщин. В опытах S. Birkeland и К. Kristoffersen (1980) MLC-реакция лимфоцитов матери, стимулированных клетками отца, росла с увеличением сроков беременности, снижалась во время родов и вновь возрастала после них. Подобный же характер имела и реакция на лимфоциты ребенка или на любые аллогенные лимфоциты.

К. Chardonnens и М. Jeannet (1980) сообщили, что лимфоциты матери в условиях in vitro развивали реакции клеточно-опосредованного лимфолизиса против клеток плода.

Однако очевидно, что в организме беременной женщины существуют механизмы, препятствующие в условиях in vivo инициации, иммунных реакций или их реализации.

Первые предположения, рассматривавшие эти механизмы, на органном уровне, оказались малопродуктивными.

Гипотеза о матке как об иммунологически привилегированном органе, не способном отвечать отторжением на трансплантат, была опровергнута A. Beer и R. Billingham, показавшими, что здоровая не беременная матка может осуществлять распознавание и иммунологический ответ на аллогенный трансплантат. Неотторжение сперматозоидов и их нормальная функциональная активность могут объясняться наличием высокомолекулярного неспецифического иммуносупрессивного фактора семени .

Оказалось несостоятельным представление о плаценте как местном механическом барьере, не пропускающем иммунокомпетентные клетки, так как лимфоциты матери и плода, так же как некоторые белки, проникают через плаценту, вызывая сенсибилизацию к антигенам гистосовместимости (см. 3.1).

Более повезло гипотезе, которая пытается объяснить отсутствие выраженного иммунологического конфликта между матерью и плодом особыми отношениями, возникающими в пограничной зоне, которой является плацента, и ее слоях "фетоплацентарная неиммуногенность.

Чрезвычайно важен вопрос о выраженности антигенов гистосовместимости на мембране трофобласта, которая является непосредственной границей раздела системы мать - плод и в первую очередь может быть атакована иммунокомпетентными клетками материнского организма.

В исследованиях последних лет было показано, что HLA-антигены отсутствуют на клетках трофобласта .

Плотность β 2 -мнкроглобулина (β 2 m) на клетках трофобласта вставляет лишь 5% от плотности на лимфоцитах селезенки [Веег А., Billingham R., 1978]. Отсутствием HLA-антигенов можно объяснить нераспознавание и неотторжение матерью попавших в кровоток клеток трофобласта, которые приобретают способность к злокачественной пролиферации (хорионэпителиома) . В то же время трофобласт не является иммунологически нейтральным. P. Taylor и Н. Hancock (1975) показали; что лимфоциты матери могут in-vitro сенсибилизироваться и развйвать реакцию против клеток трофобласта, даже без обработки этих клеток ферментами.

Следовательно, первый фактор, снижающий инициацию иммунологической активности иммунокомпетентных клеток матери против "чужих" детерминант плода, - это отсутствие или крайне низкая концентрация HLA-антигенов в трофобласте, т. е. "в контрольной защитной полосе" на границе системы мать - плод.

Второй механизм, по-видимому, связан с активной адсорбцией самой плацентой HLA-антител, возникающих за счет лимфоцитов плода, проникающих через плаценту и сохраняющих свою иммуногенность. Было показано, что HLA-антитела, направленные к плоду, отсутствуют в крови пупочного канатика, но встречаются в элюатах плаценты . HLA-антитела и иммуноглобулины к фетальным антигенам адсорбируются, возможно, на клетках мезенхимальной стромы ворсин хориона, несущих HLA-антигены и Fc-рецепторы и богатых микроглобулином β 2 , но не достигают тканей плода. Редкие случаи попадания HLA-антител в кровоток плода могут, вероятно, приводить к развитию неонатальной тромбоцитопении .

Недавно К. Chardonnens, M. Jeannet (1980) сообщили о нахождении в сыворотке плода антител, направленных против лимфоцитов матери, однако и эта активность "погашается" при нормальной беременности, по-видимому, через плаценту.

Открытие клеточных и гуморальных механизмов супрессии [Петров Р. В. (ред.), 1978] повлекло за собой гипотезу о том, что нормальная иммунокомпетентность и функциональная активность лимфоцитов матери подавляются супрессорными факторами или матери, или плода. Эти предположения имеют под собой фактическую почву. О. Olding и A. Oldstone (1976) сообщили, что Т-лимфоциты пупочного канатика ингибируют ответ материнских лимфоцитов на ФГА. С другой стороны, имеются данные, что материнские лимфоциты супрессируют in vitro киллерную активность клеток 3-го партнера против клеток отца в среднем на 40% .

О включении клеток-супрессоров в иммунологические механизмы беременности свидетельствуют данные И. М. Грязновой и Т. В. Златовратской (1980) об активации в 3-м триместре беременности клеток-супрессоров у рожениц с поздними токсикозами, выраженной более интенсивно, чем при нормально протекающих родах.

Наиболее продуктивной оказалось направление, связанное С поисками гуморальных супрессируюЩих факторов. Еще в 1973 г. А. van Leeuwen и сотр. обнаружили в сыворотке беременных женщин факторы, ингибирующие MLC-реакцию (см. 1.4.4). В. Bissenden и соавт. (1980) нашли неспецифический блокирующий реакцию в MLC фактор(ы), появляющийся в сыворотке беременных на 29-й неделе и достигающий пика активности на 38-й неделе беременности. Е. Hepva и A. Tiilikainen (1977), сравнивая группы женщин с 1 - 2 беременностями и с 6 и более беременностями, у многобеременных выявили сыворотки, которые более чем в 2 раза снижали интенсивность реакции в MLC, где лимфоциты матери отвечали на. лимфоциты отца; сыворотки же 1-й группы не обладали таким сильным эффектом. Угнетающее действие сыворотки беременных на клеточные реакции заметили и другие исследователи . При этом оказалось, что значительными MLC-ингибирующими свойствами (против лимфоцитов мужа) обладают примерно 50% сывороток у беременных женщин . По мнению авторов, ингибиция происходит за счет LD- и SD-антител. Разрабатывая иммунохимическую природу блокирующих факторов, W. Faulk с соавт. описали IgG, выделенный из трофобласта и угнетавший реактивность лимфоцитов на митогены и в MLC. Однако этот IgG не был направлен против антигенов HLA отца. P. Taylor и A. Hancock (1975) удалось показать присутствие в сыворотке беременных IgG, блокировавшего цитотоксическую активность лимфоцитов матери против клеток, трофобласта. Клинические наблюдения показали, что IgG отсутствует в сыворотке женщин с самопроизвольными выкидышами . R. Rocklin (1976) описывает случай появления сывороточного IgG у одной из таких женщин после нормальной беременности и родов; R. Lawrence с соавт. (1980) предполагают, что мать активно продуцирует IgG против невыявленного еще специфического антигена трофобласта, не связанного, возможно, с МНС.

На сегодняшний день из анализа работ по взаимоотношениям: внутри системы мать - плод следуют три общих положения:

1 . Иммунологическая компетентность материнских клеток по отношению к антигенам мужа не потеряна, а следовательно, не потеряна она и по отношению к антигенам плода.

2 . Открыты немногочисленные факторы, способные ингибировать активность клеток матери, в частности в MLC-реакции, на cтимvляцию лимфоцитами мужа или плода.

3 . Есть фактические данные, позволяющие считать, что "пограничная зона" между матерью и плодом в виде трофобласта лишена антигенных детерминат HLA и потому препятствует механизмам распознавания, необходимым для запуска реакций отторжения; плацента же в целом способна адсорбировать HLA-антитела, как направленные к антигенным детерминантам плода, так, по-видимому, и в обратном направлении.

Как следует из этих заключений, "загадка беременности" до сих пор остается неразгаданной, завеса над этим таинственным и в высшей степени обычным явлением едва лишь приоткрыта. Рассматривать ли плод истинным "трансплантатом" или считать его "просто плодом" - во всех случаях он остается живой развивающейся тканью, несущей генетически чужеродные детерминанты.

Сложность и пока необъяснимость механизмов, обеспечивающих, как правило, бесконфликтное существование плода в организме матери, породили попытки построить рабочие гипотезы, суммирующие сегодняшний экспериментальный и научный уровень значений о разбираемом процессе. По-видимому, наиболее логичная концепция предложена W. Faulk ; она объединяет механизмы аллогенной стимуляции и их "усиления" (enhancement) при беременности (рис. 37).

Из клеток синцитиотрофобласта автором выделен растворимый белок, имеющий две антигенные детерминанты - ТА1 и ТА2. ТА1 присутствует на трофобласте и некоторых культивируемых клеточных линиях, ТА2 - на трофобласте, на лейкоцитах, фибробластах и клетках плацентарного эпителия. Как считают авторы, ТА1 - носитель, ТА2 - гаптен. Предполагается, что при нормальной беременности развивается иммунный ответ на ТА2, приводящий к выработке enhancement-антител, блокирующих реакцию на ТА1. Реакция на ТА2 характерна для плацентарного отторжения.

При отсутствии, опосредованного Т-клетками ответа против носителя ТА1 необходимо одновременное выполнение двух условий: аллогенной стимуляции и реагирующих против своих антигенов В-клеток.

Аллогенная стимуляции обеспечивается попаданием клеток трофобласта в кровоток матери, которое доказано клинически (при ^образовании хорионэпителиомы). Существование реагирующих против своих антигенов В-клеток показано для некоторых обычных cостояний, например при системной красной волчанке . Отсутствие одного из условий приводит к распознаванию ТА1 и к аборту.

Исходя из этой концепции, ряд авторов связывают причину невынашиваемости при произвольных выкидышах со слабым распознаванием (низкий ответ в MLC) лимфоцитами женщины антигенных детерминант мужа и, следовательно, отсутствием "пускового" механизма в этой схеме . При генетической идентичности пар по HLA частота абортов повышается . Возможно, что при браке между партнерами, имеющими сходные антигены, яйцо после имплантации не может запустить механизм усиления, что приводит к отторжению .

Сложная гипотеза W. Faulk, несомненно, объясняет ряд явлений при нормальной и патологически протекающей беременности, однако ряд ее положений пока недостаточно проверен.

8.2.2. HLA-комплекс и осложненная беременность

Имеется другой, чисто клинический, аспект иммуногенетики взаимоотношений мать - плод, касающийся осложнений беременности, возникающих на основе продуктов активности HLA-комплекса.

Попытка выявить зависимость между фенотипом HLA и возникновением осложненных беременностей не дала позитивного или определенного результата . Однако, по-видимому, одно из осложнений - преэклампсия - имеет взаимосвязь с HLA-комплексом. Тяжелая преэклампсия чаще развивается у гомозиготных по HLA женщин . Лимфоциты женщин в состоянии преэклампсии менее реактивны в MLC-реакции с лимфоцитами мужа, чем лимфоциты женщин с нормально протекающей беременностью , а при тяжелой преэклампсии снижена продукция HLA-антител .

Однако если наличие HLA-антител есть фактор для матери, снижающий риск развития преэклампсии, то в отношении плода его роль скорее отрицательна, имея в виду давние наблюдения о том, что у матерей, имеющих высокие титры HLA-антител, чаще рождаются дети с врожденными аномалиями развития.

Детальное изучение роли антител, возникающих при беременности, их спектра, авидности, блокирующих характеристик, по- видимому, составит в ближайшие годы один из главных векторов Развития данного направления и явится основой для понимания Как механизмов естественной толерантности, так и путей предотвращения осложнений беременности.

Заканчивая труд, мы хотели ещё раз обратить внимание на те перспективные направления, которые пока известны лишь в форме исходного феномена, но представляют собой базу для развития новых ветвей клинической иммуногенетики. Назовем главные из них:

1 . Гипотеза о гене иммунного ответа у человека, существование которого убедительно постулировано, который, однако, пока не доказан безусловно и не картирован.

2 . Учение об иммунохимической структуре продуктов генов большой системы гистосовместимости; уже сейчас ясно, что антигены, являющиеся продуктами функциональной активности HLA-генов, принадлежат к различным "классам" и образуют на клеточной. мембране многофункциональную мозаику; один класс хорошо известен как;антигены гистосовместимости, присутствующие на всех ядерных клетках организма; другой класс, обнаруживаясь только на В-лимфОцитах, видимо, регулирует иммунный ответ через хелперное и супрессорное воздействие; возможно, существуют детерминанты, играющие важную роль в противоинфекционной защите.

3 . Концепция об определенном типе (статусе) иммунологической реактивности - "отвечающем" или "неотвечающем" типе - определяемом по характеру иммуногенетических феноменов, из которых, по-видимому, наиболее значимыми окажутся феномены распознавания и киллинга.

Дальнейшее развитие клинической иммуногенетики представляет реальную базу как для фундаментальных научных открытий, так и для серьезных клинических аппликаций.