Ema ja loote suhe. Immunobioloogiline seos loote ja organismi vahel Ema ja loote bioloogia suhe

Raseduse immunoloogia on keeruline asi. Umbes 60 aastat tagasi avastas Peter Medawar paradoksi, et poolallogeenne loote väldib ema immuunvastust.

Selle selgitamiseks pakkus ta välja kolm hüpoteesi:

1. - ema ja loote anatoomiline eraldamine;
2. - loote antigeenne ebaküpsus;
3. - ema immunoloogiline inertsus (tolerantsus).

Viimastel aastatel on ilmnenud, et ema ja tema loode tunnevad teineteist immunoloogiliselt ära ning enamasti kujuneb välja tolerantsus. Veelgi enam, kuigi ema immuunvastuse kvaliteet raseduse ajal on erinev, ei põhjusta rasedus ema immuunsüsteemi täielikku pärssimist.

On selge, et poolallogeense loote kasv ja areng immunoloogiliselt pädeval emal sõltub sellest, kuidas rasedus muudab immuunregulatsiooni mehhanisme. Ajalooliselt on tähelepanu suunatud ainult emale, kuid nüüdseks on teada, et imetajate looted on võimelised tekitama emakasse immuunvastuse. Loote ja ema immuunsüsteemi vaheline seos on keeruline ja uurimisvaldkond.

Kaasasündinud ja omandatud immuunsus

Imetajate (sealhulgas inimeste) immuunsüsteem moodustab kaks põhilist vastust: varajase (kaasasündinud) ja hilisema, spetsiifilise ja väljendunud omandatud vastuse.

Immuunsüsteemi kaasasündinud reaktsioon on esimene kaitseliin. Seda pakuvad pinnabarjäärid (limaskesta immuunsus), sülg, pisarad, ninaeritised, higi, veri ja kudede makrofaagid, looduslikud tapjad (NK), endoteelirakud, polümorfonukleaarsed neutrofiilid, komplemendi süsteem, dendriitrakud ja normaalne mikrofloora. Omandatud immuunsus hõlmab rakuvahendatud (T-lümfotsüüdid) ja humoraalset (antikehad) vastust. Pikaajalise immunoloogilise mälu arendamiseks on oluline T- ja hiljem B-lümfotsüütide aktiveerimine.

Kaasasündinud immuunrakkudel on evolutsiooniliselt moodustunud mehhanismid, mis tunnevad ära antigeeni võõrpäritolu ja arendavad mõne tunni jooksul mööduvat kaitsevõimet, samas puudub vajadus peamise histo-sobivuse kompleksi molekulide järele. Epiteelirakkude interaktsioon antigeenidega põhjustab tsüto- ja kemokiinide tootmist, makrofaagide, dendriitrakkude ja NK külgetõmmet. Makrofaagid ja neutrofiilid püüavad mikroorganismi kinni, allutavad selle lüüsile ja sünteesivad tsütokiine. NK-d mängivad võtmerolli viiruse poolt mõjutatud rakkude hävitamisel. Mõjutatud epiteelirakud põhjustavad komplemendi aktivatsiooni. Komplemendi komponendid on võimelised neutraliseerima mikroorganisme, "löödes" nende membraanidesse augud ja tehes opsoniseerimise, kiirendades nende fagotsütoosi. Komplemendikomponendid aitavad kaasa ka põletikuliste rakkude tootmisele. Immuunrakkude poolt vabastatud tsütokiinid aktiveerivad veresoonte endoteelirakke, suurendavad veresoonte läbilaskvust ja soodustavad immuunefektorrakkude tungimist kudedesse.

Side moodustumine kaasasündinud ja omandatud immuunvastuse vahel toimub antigeeni esitlemise ajal. Võõrvalgud läbivad fagotsütoosi, rakusisese töötlemise ja seejärel ekspresseeritakse rakupinnal, mis on seotud peamise histo-sobivuse kompleksiga II. Esitlevad rakud pakuvad otsustavate sekundaarsete signaalide moodustumist (raku pinnal olevate molekulide kaudu) T-rakkude sobivaks aktiveerimiseks. Dendriitrakke peetakse kõige tõhusamateks antigeeni esitlevateks rakkudeks.

Dendriitrakud mängivad võtmerolli omandatud immuunvastuse muutmisel. Ebaküpsed rakud võtavad endasse antigeene, transporditakse lümfisõlmedesse ja esinevad CD4+ T-lümfotsüütides. Aktiveeritud T-lümfotsüüdid arendavad pinnaretseptoreid spetsiifiliste võõrantigeenide jaoks ja T-rakud läbivad kloonide proliferatsiooni. Tsütotoksilised (aktiveeritud) T-lümfotsüüdid võivad sihtrakke otseselt tappa, ekspresseerides viiruse antigeene koos peamise histo-sobivuskompleksiga I. Erinevalt peamise histo-sobivuskompleksi II kontekstis esitatud antigeenidest ekspresseeritakse osa kõigist raku valkudest rakkude pinnal kõik normaalsed rakud kontekstis peamise histo-sobivuskompleksiga I. Seda mehhanismi kasutades saab immuunsüsteem kindlaks teha, kas rakk sünteesib sõltumatuid valke või on modifitseeritud (näiteks viiruse poolt), et sünteesida võõrvalke.

Pärast aktiveerimist võivad CD4+ T-lümfotsüüdid tekitada immuunvastuse, sekreteerides valke (tsütokiine), mis aktiveerivad ümbritsevaid rakke. G-interferooni ja IL-2 sekretsiooni kaudu kutsuvad CD4+ T-lümfotsüüdid esile rakulise immuunvastuse tekke CD8+ tapja-T-rakkude kaudu. IL-4 ja IL-5 sekretsiooni kaudu aitavad CD4+ T-lümfotsüüdid B-lümfotsüütidel prolifereeruda ja diferentseeruda, et toota immunoglobuliine (antikehi). Antigeeniga kokku puutunud B-lümfotsüüdid sünteesivad IgM-i esimest korda. Afiinsuse (antikehade) suurenedes läbivad B-lümfotsüüdid geneetilise ümberjaotumise ja võivad sünteesida erinevaid antikehi. IgG alarühma peetakse kõige spetsiifilisemaks: nad läbivad platsentat ja kogunevad lootele.

Loote immuunsuse areng

Kaasasündinud immuunefektorrakud pärinevad munakollase veresaartel esinevatest vereloome eellasrakkudest. 8. embrüo arengunädalaks saab nende allikaks loote maks ja 20. nädalaks täidab seda funktsiooni tema luuüdi.

Makrofaagitaolised rakud pärinevad munakollasest umbes 4. rasedusnädalal. 16. nädalaks on lootel tsirkuleerivaid makrofaage sama palju kui täiskasvanul, kuid need on vähem funktsionaalsed. Kudede makrofaagide arv lootel on väiksem. Ebaküpseid granulotsüüte võib leida loote põrnas ja maksas 8. NK-d ilmuvad maksas 8. kuni 13. nädalani ja täiendavad - 8. nädalaks. IL-1, IL-3, IL-5, IL-7 ja IL-9 leidub loote veres 18. rasedusnädalal. Ema komplement ei läbi platsentat. Komplemendi süsteem jätkab küpsemist pärast sünnitust ja täiskasvanutel leitud komplemendi tiiter kujuneb lapsel esimese eluaasta lõpuks. Nahk, üks peamisi kaasasündinud barjääre, saab oma arengu lõpule 2. nädalal pärast sündi.

Omandatud immuunsuse rakuline komponent – ​​T-lümfotsüüdid moodustuvad vereloome eellasrakkudest, mida leidub 8. rasedusnädalal munakollase veresaartel. Aktiveeritud T-lümfotsüütideks eristumiseks peavad nad sisenema kilpnäärmesse, suhteliselt suuresse looteorganisse, mille ainsaks funktsiooniks peetakse T-lümfotsüütide “treenimist” ja arendamist. Pärast küpsemist muutuvad T-rakud CD4 või CD8 lümfotsüütideks (vastavalt ekspresseeritud pinnaretseptoritele). 16. nädalaks sisaldab tüümus T-lümfotsüüte samas vahekorras kui täiskasvanutel. Vastsündinul vastab CD4 ja CD8 T-lümfotsüütide suhe täiskasvanute omale, kuid CD4 puhul toodavad loote T-rakud g-interferooni vähem tõhusalt.

Loote B-lümfotsüüdid avastatakse esmakordselt maksas 8. rasedusnädalal ja teisel trimestril toimub nende tootmine peamiselt luuüdis. Loote B-lümfotsüüdid eritavad IgG-d või IgA-d teisel trimestril ja IgM-i ei eritu enne kolmandat trimestrit. Nabaväädivere IgM kontsentratsioonid üle 20 mg/dl viitavad emakasisesele infektsioonile. Ema IgG läbib platsentat juba esimese trimestri lõpus, kuid transpordi efektiivsus kuni 30. nädalani on madal. Statistiliselt oluline passiivne immuunsus kandub lootele üle samal viisil ja seetõttu ei ole enneaegsed imikud ema antikehadega nii hästi kaitstud.IgM-id ei suuda oma suurema suuruse tõttu platsentat läbida. Immunoglobuliinid IgA, IgD ja IgE on emasloomad, kuid loode suudab ise sünteesida oma IgA ja IgM.

Füsioloogiliselt on vastsündinutel suurem neutrofiilide ja lümfotsüütide arv. Neutrofiilide sisaldus väheneb esimeseks elunädalaks ja lümfotsüütide arv kasvab jätkuvalt.Lümfotsüütide absoluutarv vastsündinutel on suurem kui täiskasvanutel.

Interaktsioonide immunoloogia "ema-loote" süsteemis

Rasedus kujutab endast erilist immunoloogilist väljakutset. Embrüo peab implanteerima müomeetriumi, võimaldades tal pääseda ema vereringesse toitumise ja gaasivahetuse eesmärgil. Sünnitusabis on esmatähtis antigeense koostise poolest erineva loote peetus emakas. Ema-loote süsteemi immuunregulatsiooni üldpilti alles uuritakse, kuid allpool on kokkuvõte praegustest teadmistest.

Ema vastuse esmaseks modulatsioonikohaks raseduse immunoloogias on emakas, piirkondlikud lümfisõlmed ja platsenta NK-vahendatud põletik on vajalik viljastatud munaraku sidumiseks ja tungimiseks emaka seina ning emaka varaseks arenguks. platsenta. Suur hulk supressor-T-lümfotsüüte, molekulid, mis inaktiveerivad varem aktiveeritud ema lümfotsüüte (CTLA4) ja B-lümfotsüütide puudumine tagavad vajaliku immunoloogilise puhkeseisundi ja aitavad kaasa raseduse edukale arengule. Platsenta ja lootemembraanid on võtmebarjäär kasvava loote kaitsmisel ema veres ringlevate mikroorganismide ja toksiinide eest. Süntsütiotrofoblast, mis moodustab rakulise barjääri loote ja ema vere vahel platsentas, ei ekspresseeri peamise histo-sobivuskompleksi I ja II molekule. Sügavamad trofoblastirakud ei ekspresseeri peamist histo-ühilduvuskompleksi II. See võimaldab teil kaitsta loodet mikroorganismide sissetoomise eest ja samal ajal takistab selle hävitamist.

HLA-G pärsib omandatud ja kaasasündinud immuunvastuseid platsentas ning soodustab põletikuvastaste tsütokiinide, nagu IL-10, vabanemist. Rasedate naiste verest leiti HLA-G lahustuvaid vorme. Arvatakse, et HLA-G toimib emaka NK aktiivsuse pärssimise kaudu, hävitades rakud, millel puudub peamise histo-sobivuskompleksi I ekspressioon.

Ema immuunsüsteem jääb raseduse ajal puutumatuks. Loote kasvades peab ema suutma kaitsta ennast ja ennast infektsioonide ja võõrantigeenide eest. Immuunsüsteemi mittespetsiifilised (kaasasündinud) mehhanismid (sealhulgas fagotsütoos ja põletikuline reaktsioon) raseduse ajal ei mõjuta. Ka immuunvastuse spetsiifilised (omandatud) mehhanismid (humoraalne ja rakuline) ei muutu oluliselt. Naistel, kellele on siirdatud neerud, ei muutu elundi äratõukereaktsiooni sagedus raseduse ajal. Leukotsüütide arv ei allu ka statistiliselt olulistele muutustele. B- ja T-lümfotsüütide suhteline arv jääb samaks. Sama kehtib ka immunoglobuliinide kontsentratsiooni ja vastuse kohta vaktsiinide kasutuselevõtule raseduse ajal.

Peamine rasedusega kaasnev immunoloogiline haigus on vastsündinu hemolüütiline haigus. Rh-sobimatus on raseduse immunoloogiaga seotud haigustest kõige olulisem.

Hemolüütiline haigus, mis on sekundaarne mitte-Rh sensibiliseerimisest ja lümfotsüütide või trombotsüütide hävitamine, mis on tingitud sensibiliseerimisest spetsiifiliste pinnaantigeenide suhtes, on sama patogeneesiga. Looterakkude antigeenid sisenevad sünnihetkel ema vereringesse ja käivitavad immuunvastuse tekke. Reaktsioon nendele võõrantigeenidele (peamiselt Rh-faktorile) põhjustab humoraalset reaktsiooni. Alguses saab määrata ainult nõrga IgM vastuse. Järgmisel rasedusel tekib ema immuunsüsteemil reaktsioon ja plasmamälurakud eritavad väga spetsiifilist IgG-d. Need antikehad läbivad platsentat ja kinnituvad Rh-faktorit kandvatele loote erütrotsüütidele, mille tulemuseks on hemolüüs ja erütrotsüütide hävimine loote põrnas, mille tulemuseks on raske ja loote vesitõbi.

Kuigi Rh-antigeen on alloimmuniseerimisega seotud loote aneemia kõige olulisem põhjus, on sellega seotud ka teised antigeenid. Ema IgG Kella antigeeni vastane pärsib erütropoeesi loote luuüdis. AB0 kokkusobimatus ei too kaasa statistiliselt olulise ema immuunvastuse teket loote antigeenidele. Seega on oluline arvestada antigeenide päritolu, kuid põhjust, miks mõned neist muutuvad potentsiaalselt patogeenseks, ei mõisteta hästi.

Ema ja loote kokkusobimatus paljude antigeenidega on raseduse muutumatu atribuut, kuna ema organismi loode on "allograft", mis pärib 50% oma geenidest isalt.

Ema ja loote vere isoseroloogiline kokkusobimatus on mitmel kujul.

• Ema ja loote vere isoseroloogiline kokkusobimatus Rh-süsteemi järgi (Rh-konflikt) - areneb Rh-positiivse lootega Rh-negatiivse naise raseduse ajal. Põhjustab 95% kõigist ema ja loote vere kliiniliste ilmingutega kokkusobimatuse juhtudest. Kõige sagedamini kulgeb esimene rasedus sel juhul komplikatsioonideta ja Rh-konflikt tekib selle naise raseduse ajal teise Rh-positiivse lootega.
• Ema ja loote vere isoseroloogiline kokkusobimatus AB0 süsteemi järgi. Kõige sagedamini täheldatakse, kui ema veregrupp on 0 (I) ja lootel A (II) (AB0 järgi kuni 40% kõigist ema ja loote vere kokkusobimatuse juhtudest). Loote hemolüütiline haigus (erütrotsüütide (loote punaste vereliblede hävitamine ema immuunsüsteemi poolt)) areneb ainult 2,5% ema ja loote vere kokkusobimatuse juhtudest AB0 suhtes ja kulgeb palju leebemal kujul kui reesuskonfliktiga.
• Ema ja loote vere isoseroloogiline kokkusobimatus teistes veresüsteemides. Kell-cellano süsteem: konflikt tekib siis, kui rasedal ei ole valku Kell-1 erütrotsüütide (punaste vereliblede) pinnal, lootel aga on. Rohkem kui pooled neist rasedustest on keerulised loote spetsiifilise hemolüütilise haiguse tõttu, mille raskusaste ei ole seotud loote punaste vereliblede vastaste antikehade (kaitsvate valkude) tasemega ema veres. Kui ema ja loote veri Kell süsteemi järgi ei ühti, siis hemolüüsi (loote punaste vereliblede hävimine) ei toimu. Loode põeb aneemiat (aneemiat), kuna ema immuunsüsteem Kelli konflikti korral pärsib loote punaste vereliblede tootmist.

Isoimmuniseerimise võimalikud põhjused:

• Nakkushaigused raseduse ajal (ARI, gripp)
• preeklampsia, mille puhul on rikutud koorioni villi terviklikkust
• · emakaväline rasedus
• Spontaanne abort rohkem kui 32 raseduspäeva jooksul (46 päeva pärast eelmist menstruatsiooni)
• meditsiiniline abort
• Normaalne sünnitus (Rh-positiivse lapse sünd Rh-negatiivse ema poolt grupi ühilduvusega) - nabaväädivere sisenemine ema vereringesse
• Kirurgiline sekkumine sünnitusel (platsenta käsitsi eraldamine)
• · C-sektsioon
• eelnev Rh-positiivse vereülekanne
• emakasisene sensibiliseerimine (tuntud kui "vanaema teooria"), kui Rh-negatiivne rase naine sensibiliseeriti sündides ema Rh-positiivsete rakkudega (moodustab 2% kõigist Rh-sensibiliseerimise juhtudest)
• amniotsentees

Esimesel rasedusel ja vastavalt ka võõrantigeeni esmakordsel tungimisel hakkab rase naise keha sünteesima Ig M klassi antikehi.Need immunoglobuliinid klassifitseeritakse seroloogiliste omaduste järgi terviklikeks antikehadeks. Täielikel antikehadel on suur molekulmass ja nad tungivad halvasti läbi platsenta, seetõttu mängivad nad loote patoloogia arengus teisejärgulist rolli. Reeglina tekib esimese raseduse ajal Rh-konflikt harva, kuna. valdaval enamusel juhtudel on loote erütrotsüütide arv, mis satub ema verre, väike ja ebapiisav sekundaarse immuunvastuse tekkeks. Sünnituseelse primaarse isoimmuniseerimise määr esimese Rh-sobimatu raseduse ajal on alla 1%.

Kõige tõenäolisem aeg esmase stiimuli saamiseks on sünnitusjärgne periood. Erinevad kirurgilised sekkumised (platsenta käsitsi eraldamine, keisrilõige) suurendavad oluliselt loote erütrotsüütide transplatsentaarse ülekande võimalust ema vereringesse ja põhjustavad organismi sensibiliseerimist. Immuniseerimine Rh faktori vastu võib toimuda ka pärast indutseeritud aborte, eriti hilisematel perioodidel, või spontaanseid raseduse katkemisi.

Korduvate raseduste korral suureneb Rh-konflikti tõenäosus, kuna. naise veres on eelmisest rasedusest jäänud reesusvastaseid kaitsvaid antikehi (mälurakke), mis järgneval kokkupuutel antigeenidega vallandavad kiiresti sekundaarse immuunvastuse koos Ig G ja Ig A klassi antikehade tootmisega rasedal. Need on mittetäielikud (blokeerivad ja aglutineerivad) antikehad, mis suudavad oma väiksuse tõttu läbida platsentat ja põhjustada loote erütrotsüütide hemolüüsi.

Primaarse immuunvastuse jaoks piisab 50-75 ml loote erütrotsüütide viimisest ema verre, sekundaarseks - 0,1 ml

Ema ja loote kokkusobimatus AB0 süsteemi järgi (kui emal on O (I) rühm ja isal A (II), B (III) või AB (IV), pehmendab raseduse kulgu Rh konfliktiga. Selle põhjuseks on asjaolu, et loote erütrotsüüdid ema verre sattudes hävitavad need kiiresti ema anti-A ja anti-B antikehade poolt, mistõttu pole anti-Rh-antikehadel aega sünteesida. Rh-tundlikkuse tekkimine Rh-positiivsel lootel ja AB0 kokkusobimatus on 10-20% riskist AB0 ühilduvuse tingimusel.

Ema ja loote organismide kokkusobimatuse tõttu erütrotsüütide antigeenide suhtes areneb loote ja vastsündinu hemolüütiline haigus (erütroblastoos). Haiguse põhjuseks võib olla loote ja ema kokkusobimatus Rh faktori või AB0 antigeenide osas.

reesuskonflikt vereloote

Loode on geneetiliselt ja seega ka immunoloogiliselt ema organismile võõras, kuna tema genoomis on isapoolsed geenid. Seega kujutab see tegelikult allografti, mis immunoloogia seaduste kohaselt tuleb tagasi lükata. Platsenta loomade olemasolu fakt näitab aga, et sel juhul saab immunoloogia muutumatutest seadustest kuidagi mööda hiilida. Pealegi, otsustades süngeense loote raseduse ajal tekkivate tüsistuste järgi (see on võimalik katsetes geneetiliselt puhaste liinidega loomadega), soodustavad ema ja loote geneetilised erinevused isegi raseduse normaalset arengut.
Ema ja loote erinevused histo-sobivusgeenides mängivad olulist rolli, mida tõendavad andmed platsenta suuruse sõltuvuse kohta selliste erinevuste astmest. Süngeense loote arenguga on platsenta minimaalne maht, kuna histo-sobivuse geenide erinevused suurenevad, selle suurus suureneb ja emase esialgse immuniseerimisega seksuaalpartneri antigeenidega ületab loote platsenta suurus normaalset.
Eeldus histo-sobivusantigeenide nõrgast ekspressioonist loote kudedes "immunoloogilise ebaküpsuse" tõttu lükati üsna kiiresti tagasi, kuna leiti, et MHC antigeenid ekspresseeruvad loote kudedes juba embrüogeneesi varases staadiumis. Lõppkokkuvõttes sai loote kui teatud immunoloogiliselt privilegeeritud elundi kontseptsioon üldtunnustatud. Selle privileegi olemust ei ole veel täielikult avalikustatud, kuid on ilmne, et see on täiesti ainulaadne, kuigi sobib täielikult teadaolevate immunoloogiliste mustritega. Suures osas on loote eelisseisund tingitud platsenta ehitusest ja selles olevate immunoloogiliselt oluliste tegurite olemasolust või puudumisest (joonis 4.19).
Trofoblastis histo-sobivusantigeenide ekspressiooni tunnused
Üks olulisemaid mehhanisme loote kaitsmiseks ema immuunsüsteemi rünnakute eest on barjääri olemasolu trofoblasti kujul (loote kehaga seotud platsenta osa), mis ei ekspresseeri MHC molekule. MHC-II molekulide puudumine selles pole üllatav, kuna nende jaotumine kudedes on piiratud. MHC-I molekule ekspresseerivad aga kõik keha tuumaga rakud ja nende puudumine trofoblastirakkudel äratab erilist tähelepanu.

Riis. 4.19. Loote äratõukereaktsiooni vastased tegurid platsenta membraanides. Skemaatiliselt on näidatud selliste tegurite lokaliseerimine platsenta erinevates kihtides, mis takistavad loote kui allografti äratõukereaktsiooni teket.

MHC-I - HLA-A ja HLA-B molekulid puuduvad väliskesta rakkudel - süntsütiotrofoblastil, aga ka villi tsütotrofoblasti rakkudel. HLA-C molekulid ekspresseeritakse trofoblastirakkudel. Selle "reegli erandi" bioloogiline tähendus on siiani ebaselge. Trofoblastis ilmnesid tsütosoolsete peptiidide transpordi tunnused, mis takistavad nende liitumist MHC molekulidega, ilma milleta pole stabiilse MHC-I molekuli moodustumine võimatu. Seega on mehhanismid, mis takistavad MHC-I molekulide ekspressiooni trofoblastirakkudel, seotud makromolekulide moodustumise transkriptsioonijärgse tasemega. On näidatud, et MHC-I molekulide ekspressioon trofoblastirakkudel blokeeritakse nii usaldusväärselt, et seda ei indutseerita isegi interferoonide toimel.
Samal ajal tuvastati tsütotrofoblastirakkudel, eriti villirakkudel, "mitteklassikalisi" MHC-I molekule, mis kuuluvad alamklassi Ib - HLA-E ja HLA-G ning vähemal määral - HLA-F. Nendel molekulidel on piiratud polümorfism ja need ei näi olevat seotud antigeeni esitlemisega. Selle asemel tunnevad nad ära NK-rakkude inhibeerivad molekulid, samuti y5T-rakud ja mõned teised lümfotsüüdid: HLA-G molekuli tunnevad ära LILRB1 retseptorid, samas kui HLA-E molekuli tunnevad ära CD94/NKG retseptorid. Äratundmine määrab signaalide genereerimise, mis blokeerivad lümfotsüütide tsütolüütilist aktiivsust ja muid nende aktiivsuse ilminguid. Alternatiivse splaissimise tulemusena moodustuvad mitmed HLA-G molekulide isovormid; isovormid 1-4 on seotud membraanidega, isovormid 5-7 erituvad keskkonda ja tuvastatakse ka platsentas. HLA-G lahustuvat vormi tootvate trofoblastirakkude spekter on laiem kui rakkude spekter,

väljendades selle molekuli membraanivormi. HLA-G molekuli nii membraani kui ka lahustuvad (eriti G5) isovormid on võimelised blokeerima vastavaid retseptoreid kandvate lümfotsüütide, eelkõige looduslike tapjate aktiivsust. Registreeriti tsütotoksiliste lümfotsüütide IFNy sekretsiooni ja TGFp sekretsiooni suurendamise võime pärssimine HLA-G mõjul.
Seega on oluliseks mehhanismiks, mis takistab loote kui allogeense siirdamise äratõukereaktsiooni, MHC-I molekulide ekspressiooni eripära trofoblastirakkudel (antigeenset peptiidi esindavate klassikaliste MHC molekulide ekspressiooni ja molekulide ekspressiooni või sekretsiooni puudumine). mis blokeerivad looduslike tapjate aktiivsust), mis takistab ema organismi sensibiliseerimist loote antigeenidega ja blokeerib looduslikke tapjaid.
Siiski on piisavalt tõendeid selle kohta, et loote immunogeensed signaalid jõuavad ema immuunsüsteemi, mida tõendab HLA ja teiste loote antigeenide vastaste antikehade kuhjumine sünnitanud naiste seerumis ning nende antikehade tase ja mitmekesisus suureneb. raseduste arvuga. Loote antigeenide suhtes sensibiliseerimise tunnused ilmnevad ka T-rakkude tasemel. See sensibiliseerimine ei põhjusta aga tavaliselt äratõukereaktsiooni. Seetõttu on vaja arvestada ema immuunsüsteemi erinevate osade, aga ka lootekestade - nii ema kui ka loote - seisundit. Pole kahtlust, et mõned ema immunoloogilise reaktiivsuse tunnused on tingitud endokriinsetest muutustest. Progesteroon, inimese kooriongonadotropiin ja teised hormoonid, mille tase raseduse ajal tõuseb, aitavad kaasa loote äratõukereaktsioonide ohjeldamisele, kuid hormoonide toime on selgelt ebapiisav, et säilitada rasedust MHC-ga mitteühilduva loote korral ja enamik hoiatavad tegurid moodustuvad platsenta morfogeneesi protsessis vastavalt immuunsüsteemi toimimise ja regulatsiooni seadustele.
Kaasasündinud immuunrakud platsentas
Makrofaagid esinevad platsenta loote ja ema osades. Need rakud moodustavad 10-20% leukotsüütidest, mis sisalduvad deciduades, kus tuvastatakse makrofaagide aktiveeritud vorme, kuid nende põletikku soodustavate tsütokiinide IL-1, TNFa, IL-6, IL-8 süntees on piiratud. Nendel tsütokiinidel on vaieldamatu loote kahjustamise ja äratõukereaktsiooni potentsiaal. Nad mängivad võtmerolli infektsioonide põhjustatud raseduse katkemisel.
Dendriitrakud esinevad platsenta emapoolses osas. Neid esindavad ebaküpsed ja küpsed müeloidsed dendriitrakud. Domineeriv funktsionaalne variant on DC2-rarn-rakud, mis vastutavad T-lümfotsüütide anergia indutseerimise eest. Dendriitrakkudel, aga ka makrofaagidel leiti ILT2 ja ILT4 molekulid, mis toimisid HLA-G molekulide retseptoritena. Platsenta dendriitrakud ja makrofaagid absorbeerivad aktiivselt apoptoosi läbivaid mittevilloosse trofoblastirakke, mida peetakse ema immunoloogilise tolerantsuse esilekutsumise etapiks isalt päritud loote antigeenide suhtes. Lõpuks iseloomustab platsenta APC-sid, peamiselt dendriitilisi APC-sid, kõrge indolüül-2,3-deoksügenaasi aktiivsus. On teada, et see ensüüm katalüüsib trüptofaani muundumist N-formüülkünureniiniks, mis seejärel muundatakse kinureniiniks. Samal ajal moodustub mikrokeskkond, milles puudub valkude biosünteesi piirav aminohape trüptofaan. See mikrokeskkond on iseloomulik kohaliku immunosupressiooni kohtadele.
Detsidua NK-rakkude sisaldus ulatub 20-30% -ni luuüdi päritolu rakkude arvust. Peaaegu kogu populatsiooni moodustavad CD56bright CD16 fenotüübi NK-rakud. Mõnikord eraldatakse need emaka NK-rakkude (uNK) spetsiifiliseks alampopulatsiooniks. Eespool on juba märgitud (vt punkt 2.4.1), et selle fenotüübiga rakud sekreteerivad aktiivselt tsütokiine, peamiselt IFNy, kuid neil on piiratud tsütolüütiline aktiivsus. Loodusliku tapja aktiivsuse avaldumist soodustab NK-rakkude aktivatsiooni indutseerijateks olevate stressimolekulide MICA ja MICB ekspressioon loote- ja trofoblastirakkudel, kui neil puuduvad klassikalised MHC-I molekulid. NK-rakkude aktiivsust trofoblastis blokeerivad aga mitteklassikalised HLA-G ja HLA-E molekulid, mida ekspresseerivad trofoblastirakud, aga ka nende molekulide lahustuvad vormid. Sarnane, kuigi vähem väljendunud funktsioon on y5T-rakkudel, mille sisaldus trofoblastis on oluliselt suurenenud (kuni 25% versus 2-3% vereringes). Siiski on y8T- ja ka NKT-rakkude roll platsentas kõige tõenäolisemalt seotud äratõukereaktsiooni pärssimisega, kuna neid rakke iseloomustab regulatiivne funktsioon, mida nad aktiivselt limaskestadel avaldavad.
T-rakkude diferentseerumise tunnused rasedate naiste kehas ja platsentas
T-lümfotsüütide sisaldus detsiduas on algperioodil pärast selle teket üsna kõrge, kuid raseduse lõpuks väheneb nende sisaldus 5-8% luuüdi päritolu rakkude arvust. Märkimisväärne osa neist rakkudest (kuni 30%, normaalses veres 5-8% vastu) ekspresseerib HLA-DR membraanimolekule, s.o. on aktiveeritud olekus. T-rakke esindavad nii CD8+ kui ka CD4+ lümfotsüüdid. Vaatamata MHC-I molekulide ekspressiooni puudumisele trofoblastirakkudel, leidub CD8+ T-lümfotsüütide seas loote antigeenide suhtes spetsiifilisi rakke; potentsiaalsed tapjad, mis võivad kahjustada lootekudet. Nende tungimist lootesse takistab mehhanism, mis väljendub immunoloogiliselt privilegeeritud tsoonide kaitses (vt eespool): trofoblastirakud ekspresseerivad TNF perekonna molekule, mis võivad esile kutsuda vastavaid retseptoreid kandvate rakkude apoptoosi. Näiteks leiti trofoblastirakkudel FasL ja TRAIL molekulid, mis on võimelised esile kutsuma efektor-T-rakkude apoptoosi interaktsiooni kaudu vastavalt Fas- (CD95) ja DR-5 retseptoritega. Lisaks pärsib T-rakkude aktiivsust trüptofaani defitsiit mikrokeskkonnas, mille moodustumist käsitleti eespool.
Nagu teada, määravad abistaja T-lümfotsüütide alampopulatsioonid immuunvastuse arengusuuna, mis tavaliselt vastab organismi vajadustele. Vastuseks allogeensele transplantaadile (mille analoogi võib pidada looteks) domineerib nende diferentseerumine TM-rakkudeks, IFNy tootjateks. Raseduse ajal muutub süsteemsel tasemel T-abistajarakkude alampopulatsioonide suhe ebaoluliselt ning avaldub vaid teatud eelistus diferentseerumiseks Ig2 rakkudeks Th1- ja ThH-abistajarakkude kahjuks. Platsenta detsiduades TW rakud praktiliselt puuduvad (tõenäoliselt nende diferentseerumise blokaadi tõttu piirkondlikes lümfisõlmedes), samas on IL2 rakud olemas ja nende diferentseerumine regionaalsetes lümfisõlmedes on täielikult säilinud. TW-rakkude ja nende toodete tegelikku ohtu tiinusele näitavad katsete andmed, mis on tehtud varem indutseeritud TW-rakkude viimisega hiirte platsentasse: see viib raseduse katkemiseni. Sarnane N2-rakkude sissetoomine sellist efekti ei põhjusta. Otsustavat rolli selle TW-rakkude tegevuse elluviimisel mängib nende poolt sekreteeritud IFNy, mille sissetoomine iseenesest põhjustab aborti.
Supressorrakkude kaitsvat rolli, mis peavad arenema või kogunema platsentasse, on juba ammu postuleeritud. Andmed, mis neid ideid otseselt kinnitavad, pärinesid looduslike reguleerivate T-rakkude avastamisest. CD4+ CD25 + Foxp3+ rakkude (regulatiivsed T-lümfotsüüdid) sisaldus rasedate naiste ringlevas veres saavutab maksimumi raseduse teisel trimestril. Pärast sünnitust ei erine nende rakkude sisaldus enam normist. Funktsionaalselt aktiivsete regulatoorsete CD4+ CD25+ Foxp3+ T-rakkude sisaldus suureneb ka detsiduas; loote kudedega otsese kokkupuute tsoonis: need moodustavad 14% detsiduaalsete CD4+ T-lümfotsüütide arvust (tavaliselt perifeerses veres - umbes 5%). Reguleerivate T-rakkude arengut platsentas soodustavad tolerogeensed dendriitrakud. Spontaanse raseduse katkemise korral on regulatoorsete T-rakkude sisaldus platsentas oluliselt väiksem. Regulatoorsete T-lümfotsüütide kuhjumist platsentasse ei toimu hiirtel, kellel on geneetiline eelsoodumus spontaansete abortide tekkeks, ning CD4+ CD25+ T-rakkude ülekanne normaalsetelt süngeensetelt loomadelt takistab aborte.
Lisaks looduslikele reguleerivatele rakkudele mängivad platsentas immunoprotektiivset rolli Th3 ja Tr1 tüüpi indutseeritud (adaptiivsed) regulatoorsed T-lümfotsüüdid. Need rakud sekreteerivad supressortsütokiine IL-10 ja TGFp, mis pärsivad TM-rakkude ja nende tsütokiinide aktiivsust. Täiendavat reguleerivat rolli mängivad juba mainitud NKT ja y5T tüüpi looduslikud regulatoorsed T-rakud.
Seega viitab T-lümfotsüütide alampopulatsioonide arvu dünaamika sellele, et välditakse platsentasse tungimist või loote suhtes agressiivsete TW-rakkude arengut selles ning loomulike regulatoorsete rakkude kuhjumist, mis takistavad äratõukereaktsiooni teket. reaktsioon.

B-rakud, humoraalne immuunsus ja komplemendi süsteem
B-rakkude esialgne sisaldus deciduas on madal (nagu ka ema vereringes). Raseduse ajal suureneb see märkimisväärselt, jõudes hilisemates staadiumides 13% -ni. Oleme juba maininud mitmekesist antikehade spektrit, sealhulgas neid, mis on suunatud HLA molekulide vastu (eriti I klass), mis on varasemate raseduste "jälg". Humoraalse immuunvastuse teket, sealhulgas ema ja loote kontakttsoonis, soodustab Ig2-rakkude olemasolu. Arvatakse, et nii nagu see juhtub immunoloogiliste reaktsioonide korral allotransplantaadile või kasvajale, ei oma antikehad mitte ainult olulist hävitavat rolli, vaid isegi kaitsevad looterakke rakulise immuunsuse tegurite poolt põhjustatud kahjustuste eest.
Tuntud ja võib-olla ainuke näide ema organismis sünteesitud ja loote antigeenide vastu suunatud antikehade kahjustavast rollist on anti-^^ antikehad, mis põhjustavad vastsündinu hemolüütilist haigust (vt punkt 4.5.2.1). Siiani on raske öelda, miks lootel ja emal erinevate antigeenide hulgast on Rh-antigeenid (eriti D) need, mis mitte ainult ei osutu immunogeenseteks, vaid määravad ka humoraalse immuunsuse hävitava mõju. . Tõenäoliselt on üheks põhjuseks erütrotsüütide, millel see antigeen paikneb, kõrge tundlikkus komplemendist sõltuva lüüsi suhtes. Selle antigeeni eriline koht erütrotsüütide alloantigeenide seas on ilmselt tingitud selle suurimast immunogeensusest.
Loomulikult tuleks komplemendisüsteemi pidada lootekahjustuse võimalike efektortegurite hulka, eriti kui võtta arvesse antikehade sünteesi, mis aitavad kaasa selle aktiveerimise avaldumisele looterakkudes mööda klassikalist rada. Tõsine takistus antikehade transpordile ja komplemendi aktiveerimisele on trofoblast. Trofoblastirakkudes toimib aktiivselt komplemendi kontrolli ja inaktiveerimise süsteem: neil on suurenenud CD46, CD59 molekulide ekspressioonitase, selle süsteemiga seotud DAF-faktor.
Eespool esitatud materjal näitab, et vaatamata trofoblastilise barjääri olemasolule, mis isoleerib MHC-ga mitteühilduva loote ema immuunsüsteemist, on reaalne võimalus loote antigeenide poolt ema sensibiliseerida. Selle vältimiseks rakendatakse platsentas mitmesuguseid kaitsemehhanisme, mis takistavad immuunrünnakute teket. Nende mehhanismide hulgas on eriti vajalik esile tuua mehhanismid, mis on suunatud põletikueelsete ja TW-tsütokiinide sünteesi vastu, mis aitavad kaasa võõrkudede hülgamisele. Vastupidi, toetatakse nende antagonistide – supressori ja ^2-tsütokiinide – tootmist. Lõpuks mängib loote kaitsmisel ülitähtsat rolli terve süsteem reguleerivaid T-rakke, mis mobiliseeritakse loote ja emaka kokkupuutetsoonis või moodustuvad lokaalselt. Need rakud blokeerivad aktiivselt lootevastase immuunagressiooni ilminguid.
Selle tulemusena, kuigi raseduse ajal toimuvad mitmesugused immuunprotsessid, mis viitavad loote antigeenide äratundmisele ema immuunsüsteemi poolt, ei ole need protsessid hävitavad. Pealegi on teatud määral immuunsuse aktiveerimine isegi kasulik raseduse säilitamiseks. Raseduse katkemise immunoloogiliste põhjuste hulgas on koos kudede kokkusobimatusest tingitud teguritega antigeensete erinevuste puudumine või ebapiisav raskusaste, peamiselt erinevused MHC süsteemis. Sünnitusakt põhineb (koos hormonaalsete) immunoloogiliste teguritega, ennekõike regulatiivsete T-rakkude sisalduse kiire vähenemise tõttu äratõukereaktsiooni keeldude kaotamisel. Seetõttu on sünnitusmehhanismis teatud roll kokkusobimatute kudede äratõukereaktsiooni immunoloogilistel mehhanismidel.

Loote arengu käigus tekkinud side ema ja loote vahel on nii tugev, et sellel on määrav tähtsus kogu tulevase inimese elu jooksul. Pealegi pole see seos mitte ainult füüsiline, vaid ka psühholoogiline. Ameerika doktor Stanislav Grofi välja töötatud perinataalsete maatriksite teooriat uurivad tulevased sünnitusarstid ja neonatoloogid hoolikalt, sest see annab selge ettekujutuse selle lähima interaktsiooni toimumisest.

Stanislav Grofi põhilised perinataalsed maatriksid

Praegused andmed perinataalse arengu kohta räägivad embrüo ainulaadsetest võimetest tajuda ja erinevaid reaktsioone. Andre Bertin, üks Prantsuse Riikliku Perinataalse Hariduse Assotsiatsiooni asutajatest, väidab, et kogu beebi edasise elu alus laotakse ema kõhus.

Ema ja loote koosmõju alates kahe suguraku ühinemisest täielikult väljakujunenud väikeseks inimeseks, aktiivselt ja energiliselt või rahulikult vedelas perinataalses keskkonnas ujudes, end mugavalt ja täiesti turvaliselt tundes, on üks elu suuri saladusi.

Perinataalne psühholoogia põhineb kahel sambal – vaimse elu olemasolul lootel ning pikaajalise mälu olemasolul lootel ja vastsündinul.

On kaks tagasisidet. Esimene on ema ja lapse vaheline ühendus üsas, teine ​​on ema vaimse elu mõju beebile. On oletatud, et loote pikaajaline mälu hõlmab ka raseduse, sünnituse ja sünnitusjärgse perioodi sündmusi. Kuulus Ameerika psühholoog ja psühhiaater Stanislav Grof esitas perinataalsete maatriksite teooria, mille kohaselt sündimata laps tajub kõiki raseduse ajal tekkivaid ema probleeme, mis on seotud ärevuse, emotsionaalse stressiga, mis omakorda kandub üle ka tema alateadvusesse. Sellest lähtuvalt töötas ta välja õpetuse põhilistest perinataalsetest maatriksitest, mis vastavad raseduse protsessile, sünnitusele ja sünnitusjärgsele perioodile. Selles materjalis käsitletakse Grofi põhilisi perinataalseid maatrikse.

Naiivsuse, ohverduse, võitluse ja vabaduse maatriksid

Naiivsuse maatriks. See maatriks toimib kogu raseduse ajal kuni sünnituse alguseni. Eeldatakse, et selle rasedusmaatriksi jaoks on moodustunud ajukoore olemasolu lootel vajalik, st see toimib alates 22-24 rasedusnädalast. Teiste ekspertide sõnul hakkab naiivsuse maatriks tekkima juba enne viljastumist või vahetult pärast seda.

Maatriksi eesmärk on kujundada inimese elupotentsiaal, tema omadused kohanemiseks. Põhiline psühholoogiline potentsiaal on suurem soovitud lastel, tervetel rasedustel.

ohvri maatriks. Seda maatriksit võib nimetada ka sünnimaatriksiks, kuna selle moodustumine langeb kokku sünnituse algusega kuni emakakaela täieliku avalikustamise hetkeni. See vastab sünnituse esimesele etapile. Hetkel on lootel kontraktsioonide surve, kerge hapnikupuudus, kuid ta ei suuda veel emakast lahkuda.

Ta alustab justkui sünnitusprotsessi reguleerimist, vabastades platsenta kaudu ema vereringesse mitmeid hormoone. Kui hapnikuvaeguse tekkimisel tunneb laps enda jaoks teatud ohtu, siis võib ta sündimist mõnevõrra aeglustada, et oleks aega kohaneda. Sellises olukorras katkeb ema ja loote vaheline suhtlus ning moodustub ohvri patoloogiline maatriks. Selle perinataalse maatriksi moodustumist soodustab Stanislav Grofi teooria kohaselt ema keha ise, mis provotseerib stressihormoonide vabanemist verre, põhjustades platsenta veresoonte spasme, mis viib hapnikuvaeguse tekkeni ( hüpoksia) lootel.

Võitlusmaatriks. Võitlusmaatriks moodustub sünnituse teises etapis (alates hetkest, mil emakakael on täielikult laienenud kuni loote sündimiseni). Ta vastutab inimese reaktsiooni eest olukordades, kus palju sõltub tema aktiivsest või ootuspärasest positsioonist. Kui teises sünnitusjärgus olev naine käitus õigesti ehk aitas oma lapsel sündida, siis edaspidi käitub ta erinevates olukordades adekvaatselt.

Arvatakse, et kuni aastane rinnaga toitmine, hea hoolitsus ja armastus aitavad kompenseerida Grofi negatiivseid perinataalseid maatrikseid.

Vabaduse maatriks. Vabaduse maatriks hakkab kujunema lapse sünnist alates ja see protsess lõpeb kas (teadlaste arvamused lähevad siin lahku) esimesel seitsmel päeval pärast sündi või esimese elukuu lõpuks või jätkub see kogu aeg. tema elu. Kui laps oli mingil põhjusel emast eraldatud, võib ta vabadust ja iseseisvust pidada ebameeldivaks koormaks ning unistab naasmisest naiivsuse maatriksisse.

Ema ja lapse vaheline ühendus emakas: teabe edastamine

Kuidas edastatakse teavet emalt lootele ja vastupidi? Kaasaegne teadus esitab teabe edastamiseks kolme viisi: traditsiooniline, laine ja vesi.

Traditsiooniline viis. Traditsioonilisel viisil toimub loote ja ema vaheline teabeedastus uteroplatsentaarse verevoolu kaudu. Ema ja lapse ühendus emakas toimub läbi platsenta, kui lootesse tungivad hormoonid (endorfiinid, stressihormoonid jne), mille taset reguleerivad osaliselt emotsioonid.

lainetee. Olemasoleva hüpoteesi kohaselt info edastamise laineviisi kohta võimaldab munarakk endani jõuda ainult sellel spermatosoidil, mis elektromagnetkiirguse omaduste poolest kattub sellega. Lainetasandil teavitab ta ema keha oma välimusest. Haige ema organ saadab lootele moonutatud laineid, mis tulevikus aitavad kaasa samade haiguste esinemisele temas.

Veetee. Vesi on energiainformatiivne juht. Vedelkandja kaudu saab ema lootele mis tahes teavet edastada. Väli võib muutuda vastavalt muutustele keskkonnas ja mängida ühe kohanemismehhanismi rolli.

Lapse emotsioonid. Juba iidsed ravitsejad teadsid, et sündimata lapsel on teadvus. Loote arengu varases staadiumis suudab ta tunda ja muuta oma aistingud emotsioonideks, väljendades oma naudingut ja rahulolematust noogutuste ja grimassidega. Emakasisese arengu 4. kuul on tema näoilmed juba välja kujunemas – ta oskab naeratada ja kulmu kortsutada. Sündimata laps reageerib juba igale puudutusele, mistõttu on nii emal kui isal äärmiselt vajalik kõhtu silitada, et ta kiindumust tajuks. on sageli reflektoorse iseloomuga, kuid nende arenedes võivad värinad olla rahulolematuse signaalid. Tema lemmikheli on ema südamelöögid.

Ka vastsündinu eelistab luuletusi, mida ema talle raseduse ajal ette luges. Rääkides oma sündimata lapsega, lugedes talle luulet, kuulates koos temaga muusikat, olete temaga pidevalt häälestatud samale emotsionaalsele lainele. Just see suhe annab lapsele soodsa elu alguse.

Artiklit on loetud 2900 korda.

Teadlikkus siirdamisimmuunsuse vastuoludest ema-loote süsteemis on teaduslikus ja praktilises mõttes oluline, mis viib immunoloogia ja immunogeneetika mõistmiseni loomuliku tolerantsuse kujunemise mehhanismidest, mis ilmselt saab olema sama oluline põhipositsioon. kui arusaamist kunstliku sallivuse loomise mehhanismidest.

Ema ja loote vastuolulise suhte rikkumine patoloogilise raseduse ajal on kliiniliste tagajärgedega ja viib seetõttu probleemist tulenevate praktiliste rakendusteni. Tutvustades lugejale seda suunda järgmiselt: kliinilise immunogeneetika arendamise ühest väljavaatest lähtudes pidasime silmas seda, et kodumaises kirjanduses on hiljuti avaldatud ülevaatematerjale [Shevelev AS, 1978; Golovistikov I.N., 1979] vaadeldaval teemal, seetõttu esitame lühidalt ainult selle võtmemomente.

8.2.1. Faktoloogia ja hüpoteesid loote tagasilükkamata jätmise põhjuste kohta

Märkimisväärne hulk töid on pühendatud ematüüpi lümfotsüütide immunopädevuse uurimisele, kuna oli loogiline eeldada, et nad kaotavad oma funktsionaalse aktiivsuse seoses isa haplotüübi poolt kodeeritud antigeensete determinantidega,

Ema B-lümfotsüüdid on võimelised immuniseerima loote antigeensete determinantide vastu, mida tõendab erineva spektriga HLA antikehade esinemine rasedate veres (vt 3.1. ja 4.1).

Enamik autoreid väidavad, et emade lümfotsüütide funktsionaalsus immuunvastuse suhtes in vitro ei muutu ega isegi suurene. Siiski, A. Goldhofer et al. (1977) ja P. Poskitt et al. (1977) ei leidnud erinevusi rasedate ja mitterasedate naiste lümfotsüütide vastuses mitogeenidele. S. Birkelandi ja K. Kristofferseni (1980) katsetes suurenes isarakkude poolt stimuleeritud ema lümfotsüütide MLC vastus gestatsiooniea kasvades, langes sünnituse ajal ja tõusis pärast neid uuesti. Reaktsioon lapse lümfotsüütidele või mis tahes allogeensetele lümfotsüütidele oli sarnane.

K. Chardonnens ja M. Jeannet (1980) teatasid, et ema lümfotsüütidel tekkisid in vitro tingimustes rakuvahendatud lümfolüüsi reaktsioonid looterakkude vastu.

Siiski on ilmne, et raseda naise kehas on mehhanismid, mis takistavad in vivo initsiatsiooni, immuunvastuseid või nende rakendamist.

Esimesed oletused, mis käsitlesid neid mehhanisme elundi tasandil, osutusid ebaproduktiivseteks.

Hüpoteesi emakast kui immunoloogiliselt privilegeeritud organist, mis ei ole võimeline siirdamist tagasi lükkama, lükkasid ümber A. Beer ja R. Billingham, kes näitasid, et terve mitterase emakas suudab allogeense siirdamise ära tunda ja sellele immunoloogiliselt reageerida. Spermatosoidide tagasilükkamatust ja nende normaalset funktsionaalset aktiivsust võib seletada suure molekulmassiga mittespetsiifilise immunosupressiivse faktori olemasoluga seemnes.

Idee platsentast kui lokaalsest mehaanilisest barjäärist, mis ei lase immunokompetentsetel rakkudel läbi pääseda, osutus vastuvõetamatuks, kuna ema ja loote lümfotsüüdid, aga ka mõned valgud tungivad läbi platsenta, põhjustades sensibilisatsiooni histo-sobivusantigeenide suhtes (vt. 3.1).

Veelgi õnnelikum on hüpotees, mis püüab ema ja loote vahelise väljendunud immunoloogilise konflikti puudumist seletada eriliste suhetega, mis tekivad piiritsoonis, milleks on platsenta, ja selle kihtide "fetoplatsentaarne mitteimmunogeensus".

Äärmiselt oluline on küsimus histo-sobivusantigeenide raskusastmest trofoblastide membraanil, mis on vahetuks piiriks ema-loote süsteemi vahel ja mida ennekõike võivad rünnata ema organismi immuunkompetentsed rakud.

Hiljutised uuringud on näidanud, et trofoblastirakkudel puuduvad HLA antigeenid.

β2-mnkroglobuliini (β 2 m) tihedus trofoblastirakkudel on vaid 5% põrna lümfotsüütide tihedusest [Beer A., ​​​​Billingham R., 1978]. HLA antigeenide puudumine võib seletada seda, et ema ei tunne ära ega lükka tagasi vereringesse sattunud trofoblastirakke, mis omandavad võime pahaloomuliseks proliferatsiooniks (koorioepitelioomiks). Samal ajal ei ole trofoblast immunoloogiliselt neutraalne. P. Taylor ja N. Hancock (1975) näitasid; et ema lümfotsüüdid võivad in vitro sensibiliseeruda ja tekitada reaktsiooni trofoblastirakkude vastu isegi ilma neid rakke ensüümiga töötlemata.

Järelikult on esimene tegur, mis vähendab ema immunokompetentsete rakkude immunoloogilise aktiivsuse initsiatsiooni loote "võõraste" determinantide vastu, HLA antigeenide puudumine või äärmiselt madal kontsentratsioon trofoblastis, st "kontrollkaitseribas" ema-loote süsteemi piir.

Teine mehhanism näib olevat seotud HLA antikehade aktiivse adsorptsiooniga platsenta enda poolt, mis tekib loote lümfotsüütide tõttu, mis tungivad läbi platsenta ja säilitavad oma immunogeensuse. On näidatud, et lootele suunatud HLA antikehad puuduvad nabaväädiveres, kuid neid leidub platsenta eluaatides. Loote antigeenide vastased HLA antikehad ja immunoglobuliinid adsorbeeritakse tõenäoliselt koorioni villi mesenhümaalse strooma rakkudele, mis kannavad HLA antigeene ja Fc retseptoreid ning on rikkad mikroglobuliini β 2 poolest, kuid ei jõua loote kudedesse. Harvadel juhtudel, kui HLA antikehad satuvad loote vereringesse, võivad tõenäoliselt tekkida vastsündinu trombotsütopeenia.

Hiljuti teatasid K. Chardonnens, M. Jeannet (1980) ema lümfotsüütide vastu suunatud antikehade olemasolust loote seerumis, kuid see aktiivsus "lunastatakse" normaalse raseduse ajal ilmselt läbi platsenta.

Supressiooni rakuliste ja humoraalsete mehhanismide avastamine [Petrov R. V. (toim.), 1978] viis hüpoteesini, et ema või loote supressorfaktorid pärsivad ema lümfotsüütide normaalset immuunkompetentsust ja funktsionaalset aktiivsust. Need oletused on faktilised. O. Olding ja A. Oldstone (1976) teatasid, et nabaväädi T-lümfotsüüdid inhibeerivad ema lümfotsüütide vastust PHA-le. Teisest küljest on tõendeid selle kohta, et ema lümfotsüüdid pärsivad in vitro partneri 3 rakkude tapjaaktiivsust isarakkude suhtes keskmiselt 40%.

Supressorrakkude kaasamisest raseduse immunoloogilistesse mehhanismidesse annavad tunnistust I. M. Gryaznova ja T. V. Zlatovratskaja (1980) andmed supressorrakkude aktiveerimise kohta raseduse 3. trimestril hilise toksikoosiga sünnitusel naistel, mis on rohkem väljendunud kui tavapärasel sünnitusel.

Kõige produktiivsemaks osutus humoraalsete supresseerivate tegurite otsimisega seotud suund. Veel 1973. aastal leidsid A. van Leeuwen jt. rasedate naiste seerumis leitud tegurid, mis pärsivad MLC reaktsiooni (vt 1.4.4). V. Bissenden et al. (1980) leidsid MLC faktori(te)s mittespetsiifilise blokeeriva reaktsiooni, mis ilmnes rasedate naiste seerumis 29. nädalal ja saavutas aktiivsuse haripunkti 38. rasedusnädalal. E. Hepva ja A. Tiilikainen (1977), võrreldes 1–2 rasedusega ja 6 või enama rasedusega naiste rühmi, leiti mitmikrasedatel naistel seerumeid, mis vähendasid MLC-s reaktsiooni intensiivsust enam kui 2 korda, kus ema lümfotsüüdid reageerisid. isa lümfotsüüdid; 1. rühma seerumid ei avaldanud nii tugevat toimet. Rasedate naiste seerumi pärssivat toimet rakulistele reaktsioonidele märkasid ka teised teadlased. Samal ajal selgus, et ligikaudu 50% rasedate naiste seerumitest on olulised MLC-d inhibeerivad omadused (abikaasa lümfotsüütide vastu). Autorite sõnul toimub inhibeerimine LD ja SD antikehade tõttu. Blokeerivate tegurite immunokeemilise olemuse arendamine, W. Faulk et al. kirjeldas trofoblastist eraldatud IgG-d, mis inhibeerib lümfotsüütide reaktiivsust mitogeenide suhtes ja MLC-s. See IgG ei olnud aga suunatud isapoolsete HLA antigeenide vastu. P. Tayloril ja A. Hancockil (1975) õnnestus näidata IgG olemasolu rasedate naiste seerumis, mis blokeeris ema lümfotsüütide tsütotoksilise aktiivsuse trofoblastirakkude vastu. Kliinilised vaatlused on näidanud, et spontaanse raseduse katkemisega naiste seerumis IgG puudub. R. Rocklin (1976) kirjeldab seerumi IgG ilmnemist ühel neist naistest pärast normaalset rasedust ja sünnitust; R. Lawrence et al. (1980) viitavad sellele, et ema toodab aktiivselt IgG-d veel identifitseerimata spetsiifilise trofoblasti antigeeni vastu, mis ei pruugi olla seotud MHC-ga.

Praeguseks on suhteid käsitlevate tööde analüüsist: ema-loote süsteemis järgitud kolm üldsätet:

1 . Emarakkude immunoloogiline pädevus abikaasa antigeenide suhtes ei kao ja seetõttu ei kao see ka loote antigeenide suhtes.

2 . On avastatud mõned tegurid, mis võivad pärssida emarakkude aktiivsust, eriti MLC reaktsioonis abikaasa või loote lümfotsüütide poolt stimuleerimisele.

3 . On tõendeid, mis viitavad sellele, et trofoblasti kujul ema ja loote vahelises "piiritsoonis" puuduvad HLA antigeensed determinandid ja see häirib seetõttu äratõukereaktsioonide vallandamiseks vajalikke äratundmismehhanisme; platsenta on üldiselt võimeline adsorbeerima HLA antikehi, mis on suunatud nii loote antigeensetele determinantidele kui ka ilmselt vastupidises suunas.

Nendest järeldustest järeldub, et "raseduse mõistatus" on endiselt lahendamata, loor selle salapärase ja ülimalt levinud nähtuse kohal on vaevu palgenenud. Kas pidada loodet tõeliseks "siirdiks" või pidada seda "lihtsalt looteks" – kõigil juhtudel jääb see elavaks arenevaks koeks, mis kannab endas geneetiliselt võõraid determinante.

Loote reeglina konfliktivaba olemasolu ema kehas tagavate mehhanismide keerukus ja seni seletamatus on andnud alust katsetele püstitada tööhüpoteese, mis võtavad kokku praeguse eksperimentaalse ja teadusliku väärtuste taseme. analüüsitav protsess. Ilmselt pakkus kõige loogilisema kontseptsiooni välja W. Faulk; see ühendab allogeense stimulatsiooni mehhanismid ja nende "võimendamise" raseduse ajal (joon. 37).

Autor eraldas süntsütiotrofoblastirakkudest lahustuva valgu, millel on kaks antigeenset determinanti – TA1 ja TA2. TA1 esineb trofoblastidel ja mõnedel kultiveeritud rakuliinidel, TA2 esineb trofoblastidel, leukotsüütidel, fibroblastidel ja platsenta epiteelirakkudel. Autorite sõnul on TA1 kandja, TA2 on hapteen. Eeldatakse, et normaalse raseduse ajal tekib immuunvastus TA2-le, mis viib võimendavate antikehade tekkeni, mis blokeerivad vastuse TA1-le. Reaktsioon TA2-le on iseloomulik platsenta äratõukereaktsioonile.

T-raku poolt vahendatud vastuse puudumisel TA1 kandja vastu peavad üheaegselt olema täidetud kaks tingimust: allogeenne stimulatsioon ja B-rakud, mis reageerivad oma antigeenide vastu.

Allogeense stimulatsiooni tagab trofoblastirakkude sisenemine ema vereringesse, mis on kliiniliselt tõestatud (koos koorionepitelioomi tekkega). Nende antigeenide suhtes reaktiivsete B-rakkude olemasolu on näidatud mõnede levinud haigusseisundite korral, nagu süsteemne erütematoosluupus. Ühe tingimuse puudumine toob kaasa TA1 äratundmise ja abordi.

Sellele kontseptsioonile tuginedes seostavad mitmed autorid spontaanse raseduse katkemise põhjust naise lümfotsüütide poolt oma mehe antigeensete determinantide halva äratundmisega (madal reaktsioon MLC-s) ja sellest tulenevalt ka "käivitusmehhanismi" puudumisega selles skeemis. . Kui paarid on HLA osas geneetiliselt identsed, suureneb abortide sagedus. Võimalik, et abielus partnerite vahel, kellel on sarnased antigeenid, ei saa munarakk pärast implanteerimist käivitada amplifikatsioonimehhanismi, mis viib tagasilükkamiseni.

W. Faulki keeruline hüpotees seletab kahtlemata mitmeid nähtusi normaalse ja patoloogiliselt kulgeva raseduse korral, kuid mitmed selle sätted pole veel piisavalt kontrollitud.

8.2.2. HLA kompleksne ja keeruline rasedus

Ema ja loote suhete immunogeneetikal on veel üks, puhtalt kliiniline aspekt, mis puudutab HLA-kompleksi aktiivsuse produktidest tulenevaid rasedustüsistusi.

Katse tuvastada seost HLA fenotüübi ja keeruliste raseduste esinemise vahel ei andnud positiivset ega kindlat tulemust. Üks tüsistusi, preeklampsia, näib aga olevat seotud HLA kompleksiga. Raske preeklampsia esineb sagedamini HLA homosügootsetel naistel. Preeklampsia naiste lümfotsüüdid on MLC reaktsioonis abikaasa lümfotsüütidega vähem reaktiivsed kui normaalse rasedusega naiste lümfotsüüdid ning raske preeklampsia korral väheneb HLA antikehade tootmine.

Kui aga HLA antikehade olemasolu on ema jaoks tegur, mis vähendab preeklampsia tekkeriski, siis loote suhtes on selle roll pigem negatiivne, pidades silmas pikaajalisi tähelepanekuid, et kõrge HLA antikehade tiitriga emad. sünnitavad suurema tõenäosusega kaasasündinud väärarengutega lapsi.areng.

Üksikasjalik uuring raseduse ajal tekkivate antikehade rollist, nende spektrist, aviidsusest, blokeerivatest omadustest on ilmselt lähiaastatel üks peamisi sellesuunalise arengu vektoreid ja on aluseks mõlema loodusliku mehhanismi mõistmisele. tolerantsus ja raseduse tüsistuste vältimise viisid.

Töö lõpetades soovime veel kord juhtida tähelepanu nendele perspektiivikatele valdkondadele, mis on veel teada vaid algnähtuse näol, kuid on aluseks uute kliinilise immunogeneetika harude arengule. Nimetagem peamised:

1 . Hüpotees immuunvastuse geenist inimestel, mille olemasolu on veenvalt postuleeritud, kuid mida pole aga veel üheselt tõestatud ja kaardistamata.

2 . Suure histo-ühilduvussüsteemi geeniproduktide immunokeemilise struktuuri doktriin; on juba selge, et antigeenid, mis on HLA geenide funktsionaalse aktiivsuse produktid, kuuluvad erinevatesse "klassidesse" ja tekivad rakul. membraani multifunktsionaalne mosaiik; üks klass on hästi tuntud kui histo-sobivusantigeenid, mis esinevad kõikidel keha tuumaga rakkudel; teine ​​klass, mida leidub ainult B-lümfotsüütidel, reguleerib ilmselt immuunvastust abistaja- ja supressorefektide kaudu; võib-olla on tegureid, mis mängivad infektsioonivastases kaitses olulist rolli.

3 . Immunoloogilise reaktiivsuse teatud tüübi (staatuse) mõiste - "reageeriv" ​​või "mittereageeriv" ​​tüüp - on määratud immunogeneetiliste nähtuste olemusega, millest kõige olulisemad on ilmselt äratundmis- ja tapmisnähtused.

Kliinilise immunogeneetika edasiarendamine on tõeline alus nii fundamentaalsetele teaduslikele avastustele kui ka tõsistele kliinilistele rakendustele.