Аутосомно рецессивный тип наследования примеры. Аутосомно доминантный и аутосомно рецессивный тип наследования
Характеристика.
Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов .
Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм.
В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах:
Отсутствие синтеза белка
Синтез аномального по первичной структуре белка
Количественно избыточный синтез белка
Количественно недостаточный синтез белка.
Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др..
Первая . Генетический принцип - по типам наследования:
1) Аутосомно – доминантные заболевания,
2) Аутосомно – рецессивные заболевания,
3) Х – сцепленные доминантные заболевания,
4) Х – сцепленные рецессивные заболевания,
5) У – сцепленные (голандрические) и митохондриальные заболевания,.
Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.
Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченных в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечнососудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.
Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на:
Наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стероидного обмена и т.д.)
Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития и комбинированные формы.
2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Х – сцепленные- рецессивные
а) Таких болезней (около100) (Перечень в теме законы Менделя), например:
Дальтонизм
Несахарный диабет (гипофункция гипофиза резкое обезвоживание организма, которое у новорожденных тормозит рост, резко нарушает психику, иногда летальный исход)
Гипохромная анемия
Ангидрозная эктодермальная дисплазия (отсутствие потовых желёз)
Ангиокератома
Болезнь Хантера (МПС-III)- мукополисахаридоз
Синдром Мартина – Белл
Гемофилия - несколько видов, болеют мальчики, а девочки редко (кровопотери), поэтому обычно летально. Женщины носители Х А Хª.
- Мышечная дистрофия Дюшена . Больны мальчики.
Причина: мутация гена дистрофина (он в корот. плече Х-хромосомы), поэтому нарушается синтез этого белка. Частота (1:3000 1:5000). Раннее начало болезни в 2-3 года. Прогрессирует в виде поражения мышц, что приводит к инвалидности в 8-10 лет (передвигаются с трудом), в 14-20- обездвижены. Ранняя симптоматика в виде псевдогипертрофии икроножных мышц, которые увеличиваются в объеме и становятся плотными (замена мышечной ткани соединительной или жировой). Другие мышцы, слабеют и худеют (бедра, тазовый пояс, затем плечевой, проксимальные отделы рук). Будет «утиная походка». Тело наклонено. С корточек ребенок поднимается как бы по себе. Далее поражается дыхательная мускулатура, мышцы лица, сердца. Выявляются нарушения сердечного ритма, изменение ЭКГ. Смерть обычно от острой сердечной недостаточности. Сочетается с отставанием в умственном развитии у 50% больных (дебелизм).
ХªХ -носитель (характерным признаком носительства является увеличение активности ферментов в сыворотке крови - креатинфосфокиназы) уменьшение выделения с мочой креатина.
Лабораторные исследования: в амниотической жидкости или в крови плода определение креатинфосфатазы (КФК) и миоглобина. Лечение: нельзя вылечить, лечат симптомы.
3. Х- сцепленные доминантные болезни
Рахит Д – резистентный (искривление трубчатых костей голеностопного и коленного суставов, деформация. Дети не ходят, низкое содержание фосфора в крови).
Цилиндроматоз (шишки-опухоли на голове)
Гипоплазия эмали
Фавизм (примахиновая анемия)
Синдром Штейна - Левенталя
4. У – сцепленные болезни (у мужчин
Перепонки между пальцами на ноге
Гипертрихоз
Человек-дикобраз
5 . ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ .
Таких болезней около 3000: (Перечень в лекции по законам Менделя)
а) астигматизм – не могут видеть предметы в разных плоскостях – нарушение рефлексных реакций глаза. Такой болезнью страдают до 40% землян.
б) Куриная слепота (гемеролопия).
в) Патология строения конечностей
Анонихия (недоразвитие пальцев и ногтей)
Арахнодактилия (синдром Марфана)
Брахидактимия (короткопалость)
Полидактилия (многопалость)
Синдактилия (сращивание пальцев)
г) Гемоглобинопатии (50) нарушение строения гемоглобина.
Серровидноклеточная анемия
Талассемия – микроцитарная форма анемии – характерный башенный череп, кости его деформированы («иголки ежа»)
д) Ахондропластическая карликовость : больны женщины и мужчины.
заболевание костной системы, клиническая картина обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основания черепа – кости недоразвиты в длину.
В половозрелом возрасте больные выглядят: низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища, бугристая мозговая часть черепа, характерное лицо, резкое укорочение верхних и нижних конечностей – за счет бедренных и плечевых костей, с их деформацией и утолщением. Могут возникать неврологические симптомы за счет сужения позвоночного канала, возможно сдавливание спинного мозга с параличом нижних конечностей. На 80-90% снижена способность иметь потомство. У девочек возможны гинекологические осложнения: ранняя менструация, лейкомиоматоз, увеличение молочной железы,
ранняя менопауза. Лечения нет, только симптомы.
е) Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно 7 форм, чаще периферическая. Вызвано мутацией гена НФ-1, расположенного в 17 хромосоме. Это множественное образование опухолей нервных стволов. Опухоли могут располагаться в любых органах и тканях, но чаще встречаются на коже, где имеют вид пигментированных бородавок или пятен цвета кофе с молоком, с избыточным ростом волос. Располагаются они на спине, груди, лице, животе. Число пятен растёт, затем превращаются в опухоли. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливаются- симптом «кнопки звонка». Наблюдается изменение костной системы- кифоз, сколиоз, локальный гигантизм, черепно- лицевые аномалии. Так же отставание физического и умственного развития в 30 %, она не глубокая. Проявление болезни иногда обнаруживается при рождении, но чаще в раннем детском возрасте. Лечение: нет, симптоматийное.
ж) Синдром Марфана - паучьих пальцев.
Патология соединительной ткани, причина мутация в гене фибриллина - 15 хромосома. Характерный вид: высокий рост, астеническое телосложение, количество жировой клетчатки снижено, конечности удлинены за счёт дистальных отделов, размах рук превышает длину тела. Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, «симптом большого пальца» (первый палец при сжатии в кулак выходит за пределы), перекрытие пальцев 1 и 5 при сжатии запястья, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев.
ССС: расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Подвывихи и вывихи хрусталиков глаза, отслойка сетчатки, миопия. Паховые, пупочные и бедренные грыжи. Редко полипоз почек, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие в норме. Средн. продолжительность жизни 27 лет, но и до глубокой старости.
Вылечить нельзя.
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ
780 болезней:
а) Глухонемота.
б) Злокачественные заболевания:
Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.
Глиома сетчатки глаза.
в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.
д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)
г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ ), их около 600.
Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).
Ген ----- фермент----- биохимическая реакция -------- признак
(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.
Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).
Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.
1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):
- Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).
Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).
У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).
Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:
Повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),
Усиленные сухожильные рефлексы (не у всех),
Повышенный тонус мышц (не у всех),
Дрожание (тремор),
Судорожные эпилептиформные припадки,
- «мышиный» запах от ребенка.
Позже к 4-5 месяцам отмечаются:
Умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,
Микроцефалия,
Побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),
Экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).
Лечение: - ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).
- Альбинизм.
1:5000; 1:25000 (в разных регионах).
Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.
Отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)
Волос (белые) как седые.
Радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).
Что имеют в виду, когда говорят о доминантном и рецессивном наследовании?
Вернемся к тому, что гены в организме представлены парно (аллелями), а проявление внешнего признака или заболевания, определяемого тем или иным геном, зависит от комбинации пары аллелей гена, полученных от отца и матери.
Когда оба аллеля в паре совершенно одинаковы (например, ОО, АА), то такой генотип и его обладатель называются гомозиготным, а когда эти аллели разные (скажем, АО) - гетерозиготным. Известно, что если гомозиготные генотипы ОО и АА предопределяют первую и вторую группы крови соответственно, то у обладателей гетерозиготного генотипа АО будет также вторая группа крови. Это значит, что в такой комбинации проявляется эффект гена А и не проявляется эффект гена О, то есть ген А доминирует, а ген О по отношению к нему рецессивен (слово "рецессивный" означает исчезающий). Таким образом, доминантные гены проявляют свое действие как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии, а рецессивные гены могут проявиться только в гомозиготном состоянии и не дают внешних прoявлений у гетерозиготных людей.
Всякая наука создает свою терминологию и свой специфический лексикон, в котором порой трудно разобраться непосвященным. Известна полуанекдотическая история об одном серьезном ученом физике, который самостоятельно и с большим энтузиазмом начал изучать генетику по самым серьезным источникам. В результате он вызубрил наизусть как магическое заклинание одну умопомрачительную фразу, которой любил шокировать знакомых: "Генотип проявляется в фенотипе, когда рецессивный аллель находится в гомозиготном состоянии".
Смысл этого мудреного правила заключается в том, что по внешним признакам не всегда можно определить генотип их обладателя. Если про любого человека с первой группой крови наверняка можно сказать, что он имеет гомозиготный генотип ОО, то про людей со второй группой крови такого определенного вывода сделать нельзя, так как они могут быть или гомозиготными АА, или- гетерозиготными АО. Для того чтобы определить генотип при второй группе крови, необходимы дополнительные сведения о родственниках: отце и матери, братьях и сестрах, детях, но не всегда и они помогают прийти к однозначному выводу.
Если от групп крови перейти к более важным для будущих родителей проблемам наследования заболеваний, то принцип доминантности и рецессивности имеет решающее значение для характера семейного проявления болезни. В зависимости от того, является ли патологический ген доминантным или рецессивным по отношению к своему нормальному варианту, он проявляется в семьях совершенно по-разному. Поэтому и существуют доминантные и рецессивные заболевания.
Какие болезни передаются из поколения в поколение?
Доминантный тип наследования внешне наиболее прост и нагляден как раз потому, что именно доминантные заболевания передаются от родителей к детям в нескольких последующих поколениях. Теоретически доминантные заболевания могут проявляться у гетерозиготных и у гомозиготных (в отношении патологического гена) людей, а в жизни, как правило, больные все-таки гетерозиготны. Их больше, и большинство таких заболеваний обычно встречается только у одного из супругов. А это, в свою очередь, способствует наследованию патологического гена также в гетерозиготном состоянии.
Итак, если больной родитель имеет один измененный и один нормальный аллель, то в семьях, где один из родителей болен, измененный ген (следовательно, и само заболевание) передастся лишь в 50 % случаев рождения детей, то есть половина из них будут больными, а половина - здоровыми. Больные дети также могут передавать доминантное заболевание половине своих потомков в следующем поколении, что и создает непрерывную цепь наследования. Здоровые же дети больных родителей, не унаследовавшие патологического гена, не могут быть источником передачи заболевания в последующие поколения, и следовательно, все их прямые потомки будут здоровыми.
Мужчины и женщины подвержены этим заболеваниям в равной степени и также в равной степени передают их как своим сыновьям, так и дочерям. Сейчас известно более 1000 заболеваний, наследуемых по доминантному типу. К их числу относятся некоторые формы карликовости, глаукомы - основной причины слепоты, семейная гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина в крови, ведущий к сердечнососудистым заболеваниям), и многие другие.
Почему же у здоровых родителей рождаются больные дети?
Большинство признаков и заболеваний, наследуемых по рецессивному типу, также проявляется с одинаковой частотой у мужчин и у женщин, но на этом сходство с доминантным наследованием заканчивается. В подавляющем большинстве случаев у больных с рецессивными болезнями оба родителя здоровы, но являются гетерозиготными носителями одного и того же патологического гена. Наследование (рецессивное) происходит в том случае, если ребенок получает этот измененный ген от обоих родителей. Так патологический ген переходит из гетерозиготного состояния в гомозиготное, что и способствует проявлению заболевания как такового.
В браках двух гетерозиготных родителей, каждый из которых передает половине своих детей нормальный ген, а половине - измененный, доля потомков, которые получат "двойную дозу" измененного гена, составит только четверть, или 25 %. Еще 25 % детей, наоборот, будут гомозиготными по нормальному гену, полученному одновременно от отца и матери, то есть будут здоровыми. В оставшихся 50 % случаев будет унаследован от одного из родителей нормальный ген, а от другого - патологический, при этом дети будут здоровы, так как в гетерозиготном состоянии рецессивные признаки не проявляются.
Таким образом, при рецессивном наследовании доля здоровых детей составляет 75% (или 3/4), а соотношение здоровых и больных потомков 3:1 (классическое менделевское соотношение для рецессивных признаков).
Если больные доживают до детородного возраста и способны оставлять потомство (что при рецессивных заболеваниях наблюдается гораздо реже, чем при доминантных), то они обязательно передают своим детям патологический ген, однако этого еще недостаточно для того, чтобы ребенок унаследовал само заболевание. Ведь поскольку речь идет о достаточно редких заболеваниях, шансы на то, что и второй родитель также окажется носителем именно этого гена, крайне низки. И действительно, дети больных почти всегда бывают здоровыми, хотя и обязательно гетерозиготными носителями гена заболевания.
Поэтому еще одно отличие рецессивных заболеваний от доминантных заключается в том, что они обычно проявляются только в одном поколении у родных братьев и сестер. Всего известно более 800 рецессивно наследуемых заболеваний. Среди них такие, как неспособность усваивать молочный сахар и другие нарушения обмена веществ, некоторые формы тяжелой умственной отсталости, заболеваний крови.
Если при рецессивном наследовании рождаются больными четвертая часть, а здоровыми три четверти детей, то почему же в одной семье родилось трое больных детей и ни одного здорового?
Такой вопрос отражает одно из распространенных заблуждений людей, незнакомых с вероятностным характером проявления генетических закономерностей. Все числовые соотношения, открытые еще Менделем на растительных гибридах и совершенно справедливые для наследственных болезней человека, характеризуют средние соотношения для всех подобных случаев вообще. В конкретных же семьях, где число детей ограничено, могут быть отклонения от средних соотношений в любую сторону.
Поскольку передача одного из двух генов от родителей к детям носит случайный характер, то есть в известной мере подобна лотерее, генотип каждого последующего ребенка никоим образом не зависит от генотипа предыдущего, и каждый раз лотерея проводится по одним и тем же правилам. Вспомним, что при подбрасывании монеты выпадают одинаково часто "орел" и "решка", но отнюдь не строго поочередно. Поэтому принцип "вероятность не имеет памяти" в полной мере распространяется и на проявления наследственных болезней в семьях.
Это значит, что рождение одного или нескольких больных детей не гарантирует конкретной супружеской паре обязательной компенсации в будущем. Исходя из вероятностного характера законов наследования генетических заболеваний, для каждого последующего ребенка риск родиться больным строго постоянен, как и вероятность родиться здоровым (при том условии, что твердо установлены тип наследования конкретной болезни и генотипы родителей).
Почему опасны и вредны кровнородственные браки?
Браки между близкими родственниками издавна считаются нежелательными и во многих странах запрещены законом и обычаями общества. Это известно, однако даже между отцом и дочерью или родным братом и сестрой инцестные связи встречаются намного чаще, чем принято считать. Браки же между дядей и племянницей, двоюродными или троюродными братом и сестрой довольно часты, хотя и являются предметом социальных и религиозных ограничений в Европе, Северной Америке и других регионах с христианскими традициями, а во многих традиционно исповедующих мусульманство азиатских популяциях им вообще отдается предпочтение. В нашей стране эти традиции все еще дают себя знать в республиках Средней Азии и Азербайджане.
В чем же заключается генетическая опасность таких браков? Если вспомнить, что рецессивные заболевания проявляются в семьях, где оба родителя являются носителями одного и того же вредного гена, эта опасность станет более понятной. Дело в том, что большинство известных рецессивных заболеваний встречается довольно редко, и случайное совпадение по носительству одного и того же генетического дефекта у обоих супругов также представляет редкое событие. Но если в брак вступают родственники, то вероятность такого совпадения резко увеличивается.
Объясняется это довольно просто. Ведь кровные родственники - это родственники, которые имеют по крайней мере одного, чаще двух, а иногда и большее число общих предков. Например, у двоюродных брата и сестры одни и те же дедушка и бабушка. А выше уже упоминалось, что каждый человек является носителем по крайней мере одного-двух вредных рецессивных генов. Поэтому тот патологический ген, который был у дедушки или бабушки, вполне мог передаться обоим их внукам, которые, следовательно, в этом случае будут носителями одного и того же вредного гена, полученного из общего источника.
Поэтому у детей от таких супружеских пар гораздо чаще обнаруживаются различные рецессивные заболевания, а беременности чаще кончаются самопроизвольными абортами и мертворождениями, чем в неродственных браках. С другой стороны, в отягощенных семьях отмечена четкая зависимость между частотой рецессивных заболеваний и кровнородственных браков: чем реже встречается заболевание, тем чаще родители больных детей оказываются кровными родственниками. И еще одна зависимость: чем ближе степень родства между супругами, тем выше опасность генетических осложнений для их потомства.
Почему гемофилией (как и цветовой слепотой) болеют только мужчины?
Своеобразный характер наследования этих заболеваний был подмечен людьми еще в древности. Например, в Талмуде содержатся сведения об опасности обрезания у тех мальчиков, чьи матери имели отцов или братьев с повышенной кровоточивостью. Говоря же языком современной генетики, если передача заболевания зависит от пола, такой тип наследования называется сцепленным с полом, или еще более строго, Х-сцепленным наследованием.
В данном случае речь идет об особой разновидности проявления рецессивных генов, которые находятся в одной из половых хромосом, а именно Х-хромосоме. У женщин в норме имеются две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна У-хромосома. Поэтому у женщин все гены Х-хромосомы парные, как и во всех других хромосомах, а у мужчин непарные, так как У-хромосома не имеет общих генов с Х-хромосомой.
Рецессивные вредные гены, находящиеся в Х-хромосоме у женщин в гетерозиготном состоянии, естественно, не проявляют своего патологического действия. У мужчин же действие этих генов может проявляться, хотя при этом патологические гены не переходят в гомозиготное состояние как при обычном рецессивном наследовании, а находятся в "одинарной" дозе (так называемый половинный генотип). Проявляются же эти вредные гены потому, что в У-хромосоме нет соответствующих им нормальных генов, которые не дали бы развиться заболеванию.
Подавляющее большинство Х-сцепленных заболеваний возникает тогда, когда мать является гетерозиготной носительницей измененного гена в одной из Х-хромосом. При этом никаких проявлений заболевания у матери нет, но каждый ребенок может получить от нее либо "больной", либо "здоровый" ген. Известно, что от отца наследуется или Х-хромосома, или У-хромосома, девочка родится при наличии комбинации XX, а мальчик при комбинации XV. Если девочка получит "больной" ген от своей матери, она тоже станет носительницей заболевания, так как второй - "здоровый" ген, полученный от отца, не даст проявиться заболеванию. Но если "больной" ген попадет будущему сыну, то он заболеет.
Общие критерии наследования заболеваний, сцепленных с полом, следующие:
- никогда не наблюдается передачи заболевания от отцов к сыновьям, поскольку сын никогда не наследует Х-хромосому от отца;
- все дочери больного мужчины обязательно получают измененный ген и являются носительницами;
- здоровые мужчины никогда не передают заболевание своим потомкам любого пола;
- половина сыновей женщин, являющихся носительницами заболевания, будут больными, а половина - здоровыми;
- половина дочерей женщин, носительниц заболевания, также будут носительницами.
Известно, что не бывает правил без исключений. Хотя Х-сцепленные заболевания и называются сцепленными с полом, однако в принципе возможно и появление больных женщин. Ведь теоретически можно провести аналогию с простым рецессивным наследованием и прийти к выводу, что гомозиготные по мутантному гену женщины будут больны точно так же, как и мужчины, с уполовиненным генотипом. Однако на практике это наблюдается исключительно редко. Поэтому последний критерий Х-сцепленного наследования таков: больные гомозиготные женщины при Х-сцепленном наследовании являются исключением, которое наблюдается только в том случае, когда больной мужчина вступает в брак с носительницей того же заболевания.
В общем-то, при редких заболеваниях такие браки почти никогда не встречаются, но их вероятность опять-таки выше при кровном родстве мужа и жены. Действительное подтверждение этому нам довелось наблюдать при исследованиях, проведенных в одном азербайджанском селении, где на протяжении нескольких поколений выявлялось много больных гемофилией . Большинство из них, конечно, составляли мужчины, но были и три явно больные женщины. Все они были дочерьми больных отцов, женатых на своих родственницах по материнской линии.
Что такое наследование по вертикали, по горизонтали и "ходом шахматного коня"?
При графическом изображении родословных (генеалогических древ) семей при заболеваниях с разным типом наследования можно заметить характерные особенности.
Так, в случае типичного доминантного наследования можно проследить прямую передачу заболевания от родителей к детям на протяжении нескольких поколений. Такой характер семейного накопления принято называть наследованием по вертикали.
В случае типичного рецессивного наследования, не зависящего от пола, заболевание чаще всего прослеживается только в одном поколении - у родных братьев и сестер. Это наследование по горизонтали.
И наконец, наиболее замысловатый рисунок имеют родословные с Х-сцепленными заболеваниями. По прямой нисходящей (в поколениях) линии могут чередоваться больные мужчины и их здоровые дочери, внучки, являющиеся, однако, носительницами патологического гена и вследствие этого имеющие больных сыновей.
Иначе говоря, по прямой нисходящей линии между двумя больными мужчинами обязательно должно быть одно или более промежуточных поколений здоровых женщин. Однако некоторые из этих здоровых носительниц в промежуточных поколениях имеют больных братьев (родных, двоюродных), относящихся к боковым нисходящим ветвям генеалогического древа. Вот почему если в родословной связать между собой больных мужчин разных поколений, то получается наследование "ходом шахматного коня".
Аутосомно-рецессивные заболевания проявляются только у гомозигот, которые получили по одному рецессивному гену от каждого из родителей. Заболевание может повторяться у сибсов пробанда, но иногда встречается и в боковых ветвях родословной. Характерным для аутосомно-рецессивных заболеваний является брак типа Аа х Аа (оба родителя здоровы, но являются носителями мутантного гена) (рис. 1Х.8).
Вероятность рождения больного ребенка (аа) в браке двух гетерозиготных носителей мутантного гена составляет 25%. Дети с рецессивными заболеваниями имеют, как правило, фенотипически здоровых родителей, и только после рождения больного ребенка ретроспективно можно установить генотип родителей и определить прогноз для будущих детей. Пример родословной с аутосомно-рецессивным типом наследования патологии приведен на рис. 1Х.9. В популяции встреча двух носителей редкого аутосомно-рецессивного гена - нечастое событие, однако вероятность его значительно возрастает в случае родства супругов. Именно поэтому рецессивные заболевания часто проявляются в кровнородственных браках (рис. IX.10). По аутосомно-рецессивному типу наследуется абсолютное большинство наследственных заболеваний обмена веществ (ферментопатий). Наиболее частыми и значимыми в клиническом отношении являются такие болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования, как муковисцидоз (кистофиб роз поджелудочной железы), фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, многие формы нарушения слуха или зрения, болезни накопления.
На сегодняшний день известно более 1600 аутосомно-рецессивных заболеваний. Основные методы их предупреждения - медико-генетическое консультирование семей и дородовая диагностика (в случае заболеваний, для которых разработаны методы внутриутробной диагностики). Аутосомно-рецессивные болезни формируют значительную часть сегрегационно-
Го генетического груза за счет высокой частоты патологического аллеля в популяции (табл. IX.2).
Для возникновения редких аутосомно-рецессивных заболеваний характерны следующие условия:
1) родители больного ребенка, как правило, здоровы;
2) мальчики и девочки заболевают одинаково часто;
3) повторный риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием составляет 25%;
4) отмечается «горизонтальное» распределение больных в родословной, т. е. пациенты чаще встречаются в рамках одного сибства;
5) наблюдается увеличение частоты больных детей в группах родителей, связанных родством, причем чем реже аутосомно-рецессивное заболевание встречается в популяции, тем чаще больные происходят из кровнородственных браков.
Основной особенностью рецессивного гена является то, что он проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии. Поэтому в гетерозиготном состоянии он может существовать во многих поколениях, никак не проявляясь фенотипически. В результате, первый больной рецессивной болезнью появляется через многие поколения после возникновения мутации.
Аутосомно-рецессивное наследование имеет следующие отличительные черты:
У здоровых родителей рождаются больные дети. Наиболее частый тип браков – это брак между гетерозигтными носителями (Аа х Аа), когда оба родителя здоровы, но у них могут рождаться дети с гомозиготным генотипом;
У больного родителя рождаются здоровые дети. При вступлении в брак больного рецессивной болезнью со здоровым (тип брака, обычно – АА х аа) все дети будут здоровы;
Болеют, в основном, сибсы (братья, сёстры), а не родители–дети, как при доминантном типе наследования;
Отмечается высокая частота кровно-родственных браков;
Все дети больных родителей являются гетерозиготными носителями патологического гена;
Одинаково часто болеют мужчины и женщины;
У гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1: 3. Вероятность рождения больного ребёнка равна 25% для каждого последующего ребёнка.
Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования
Как и при доминантном типе наследования, это соотношение применимо к семьям с большим количеством детей или к сумме детей из многих семей с одной и той же рецессивной болезнью. Частота возникновения аутосомно-рецессивного заболевания находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Обычно повышается частота рецессивных наследственных заболеваний в изолятах и популяциях, где существует высокий процент кровно-родственных браков.
Исходя из того, что общность генов у родителей и детей, братьев и сестёр (кроме монозиготных близнецов), т.е. у родственников 1 степени родства, равна 50% (1/2) можно составить схему общности генов у родственников разных степеней.
Схема общности генов
У родственников разных степеней родства
Таким образом, вероятность рождения больного ребёнка в семьях с кровно-родственным браком, отягощённых рецессивным геном, значительно выше, чем в неродственных браках, т.к. концентрация гетерозиготного носительства в них выше, чем в общей популяции. Чем реже распространён рецессивный ген, тем чаще соответствующая рецессивная болезнь встречается среди детей из кровно-родственных браков. Об отрицательном влиянии родственных браков свидетельствует и тот факт, что умственная отсталость среди детей в них в четыре раза выше, чем в семьях неродственных браков и составляет 16%.
Наиболее часто рецессивные болезни встречаются в семьях спорадически. В такой ситуации появление больного ребенка может быть результатом первого в семье брака между гетерозиготными родителями, или брака гетерозиготного носителя со здоровым, в половой клетке которого произошла первичная мутация. Чтобы правильно оценить спорадический случай рецессивной болезни для определения риска рождения других больных детей необходимо определить гетерозиготное носительство. В настоящее время для многих рецессивных заболеваний разработаны тесты, которые позволяют выявить тонкие фенотипические различия гетерозиготных носителей и здоровых лиц.
Аутосомно-рецессивные заболевания проявляются только у гомозигот, которые получают по одному рецессивному гену от каждого из родителей. Заболевание может повторяться у сибсов пробанда, распространяясь вширь в пределах одного поколения (горизонтальный тип наследования). Характерным типом брака при аутосомно-рецессивных заболеваниях является брак (Аа хАа): родители здоровы, но являются носителями патологического гена. В таком браке вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.
Родители Аа х Аа
Гаметы А а А а
Дети АА; Аа; Аа; аа
В связи с тем, что больные дети рождаются у здоровых родителей, такие семьи можно выявить только после рождения больного ребенка, ретроспективно установить генотипы родителей и повторный риск рождения больного ребенка. Носители аутосомно-рецессивного гена - редкое явление, поэтому их случайная встреча маловероятна. Напротив, при кровно - родственных браках вероятность такой встречи повышается, так как оба супруга могут унаследовать редкий рецессивный ген от общего порядка. Если, например, супруги являются двоюродными братом и сестрой, то такой ген они могут унаследовать от бабки или деда.
По аутосомно-рецессивному типу наследуются подавляющее большинство врожденных нарушений обмена, муковисцидоз, синдромы Лоуренса-Муна и Барде-Бидля и другие, всeгo 70 нозологических единиц. На сегодняшний день основными методами их предупреждения являются медико-генетическое консультирование и пренатальная (дородовая) диагностика в тех случаях, когда такие методы разработаны. Важное значение имеет возможность выявления гетерозиготных носителей.
Браки Аа х аа встречаются редко. Встреча двух супругов с такими генотипами более вероятна, если брак кровно - родственный. Возможны такие случаи, когда больной (аа) супруг выбирает партнера из семьи с аналогичным страданием, например глухотой. Характер расщепления потомства при таких браках имитирует аутосомно-доминантный тип наследования.
Родители Аа х аа
Гаметы А а а а
Дети Аа; Аа; аа; аа
В некоторых случаях больные дети с аутосомно-рецессивной патологией рождаются также в браках аа х аа. В таком типе брака вероятность рождения больного ребенка составляет 100%.
Краткая характеристика аутосомно-рецессивного типа наследования включает:
Заболевания прослеживаются в родословной по горизонтали (чаще в пределах одного поколения), в основном среди сибсов пробанда;
Повторный риск рождения больного ребенка у здоровых родителей составляет 25%;
Отмечается повышенная частота кровно - родственных браков среди родителей пробандов;
Оба пола поражаются с одинаковый частотой.